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次世代基因定序 驗了就一定有答案嗎

亞太新聞網/ 2024.05.29 18:11

▲成大醫院神經部暨基因醫學部林伯昱醫師。(圖/記者吳玉惠拍攝)


【亞太新聞網/記者吳玉惠/臺南報導】

成大醫院神經科門診2020年案例,57歲男由於手腳麻痛、走路不穩,前來就診。而他的父親、姊姊,都在差不多年紀產生相同症狀,幾年內持續惡化至走路就會喘,後續因心衰竭過世。案例的神經傳導檢查顯示有周邊神經病變,而常見的周邊神經病變原因,包括糖尿病、維他命B12缺乏、自體免疫疾病等,檢驗起來都沒有。經與醫師討論後進行「全外顯子定序」次世代基因定序檢查。他想知道,遺傳疾病驗了就一定有答案嗎?


▲【次世代基因定序】檢驗過所有基因,病情就明朗了嗎?(成大醫院神經部暨基因醫學部林伯昱醫師提供)

什麼是次世代基因定序?成大醫院神經部暨基因醫學部林伯昱醫師說明,傳統的初代基因定序一次只能定出一個片段的DNA序列,相較之下,次世代基因定序是將DNA分子分割成很多片段,然後同時進行很多個片段的定序,產生大量的基因片段序列數據,再由電腦計算進行組合,產生完整的基因序列。次世代基因定序的好處,是一次可以看很多的基因,而缺點則是定序的錯誤率比初代定序要高,因此,次世代定序的檢驗結果,需要用初代定序再次確認,才不會造成臨床誤判。


▲次世代基因定序是將DNA分子分割成很多片段,然後同時進行很多個片段的定序,產生大量的基因片段序列數據,再由電腦計算進行組合,產生完整的基因序列。(圖/成大醫院神經部暨基因醫學部林伯昱醫師提供)

至於什麼是全外顯子定序?診斷力大概有多少?林伯昱醫師表示,在DNA中,會被用來當成蛋白質製作藍圖的部分,叫做「外顯子」,使用次世代基因定序,把所有外顯子的DNA序列定出來,這樣的方法就叫做「全外顯子定序」。用全外顯子定序來檢查神經科的遺傳疾病,診斷率根據疾病種類不同,大多約三成到五成左右,仍有大半的病患無法得到答案。


▲在DNA中,會被用來當成蛋白質製作藍圖的部分,叫做「外顯子」,使用次世代基因定序,把所有外顯子的DNA序列定出來,此方法就叫做「全外顯子定序」。(圖/成大醫院神經部暨基因醫學部林伯昱醫師提供)

無法確定診斷的原因很多,包括:遺傳變異是DNA結構性變異,而不是全外顯子定序容易看到的序列變異;遺傳疾病是多個基因變異的累積,因此平常針對單一基因疾病的檢驗流程就找不到答案;或是遺傳變異在DNA的其他地方,不在外顯子的範圍,所以無法以全外顯子定序來偵測。而針對最後這個原因,即使進行全基因體定序,驗完所有DNA,診斷率大約只比全外顯子定序多10%左右。


▲驗不到,很常見;人類尚未完全了解。(圖/成大醫院神經部暨基因醫學部林伯昱醫師提供)

上述案例的全外顯子定序檢驗結果出爐後,再經過初代定序驗證,發現帶有TTR c.194C>T (p.A65V)基因變異,這是「家族性澱粉樣多發性神經病變」的相關基因。由於這個變異點位是新的,沒有被發現過,無法完全確定是這個變異造成疾病,醫師透過神經切片檢查,驗證案例的神經確實有類澱粉沉積,才確認此TTR c.194C>T (p.A65V)基因變異造成了疾病。案例於接受家族性澱粉樣多發性神經病變的針對性治療,後續病情維持穩定。

為什麼明明有檢驗結果了,醫師卻仍然不確定呢?林伯昱醫師說明,每個人的DNA裡面,總共約有三百萬個基因變異,並不是所有基因變異都會造成疾病,因此,當發現一個沒有被報告過的基因變異時,需要進一步驗證變異點位是否為導致疾病的真正原因。驗證的方法很多,包括切片檢查、病患和家屬都做基因檢測等,各種方式證據強度不同,也可能需要以多種方式驗證,才足夠證明基因變異的致病力。而要採用什麼方法,需要臨床醫師整體評估才能判斷。


▲並非所有基因變異都會造成疾病,因此,當發現一個沒有被報告過的基因變異時,需要進一步驗證變異點位是否為導致疾病的真正原因。(圖/成大醫院神經部暨基因醫學部林伯昱醫師提供)

林伯昱醫師提醒,次世代基因定序雖然能一次檢驗大量基因,但診斷力大約只有一半,而且就算發現可能造成疾病的基因變異,也時常需要進一步驗證才能確診。目前次世代基因定序為自費檢驗,病患接受檢驗前,務必和醫療團隊詳細討論,對次世代基因定序充分理解和合理期待,才能促進醫病雙向合作,協助病患及早得到正確診斷。


▲目前次世代基因定序為自費檢驗,病患接受檢驗前,務必和醫療團隊詳細討論,對次世代基因定序充分理解和合理期待。(圖/成大醫院神經部暨基因醫學部林伯昱醫師提供)


▲成大醫院神經部暨基因醫學部林伯昱醫師。(圖/記者吳玉惠拍攝)
學歷:成功大學醫學系畢業
經歷:成大醫院神經部住院醫師
現任:成大醫院神經部主治醫師
           成大醫院基因醫學部兼任主治醫師
專長:遺傳神經疾病
           周邊神經肌肉疾病
           癲癇

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