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化療新方向 TMPK抑制劑可專殺癌細胞

華人健康網/記者張世傑/台北報導 2012.07.19 00:00

國內基礎醫學研究又有重大發現!陽明大學生物化學暨分子研究團隊,在大白鼠動物實驗中,找到攸關癌細胞生長的TMPK標靶酵素,且據此發展出一個小分子抑制劑YMU1,可達到只針對癌細胞有毒殺作用,不會對正常細胞造成影響,此研究提供未來降低副作用癌症化學治療的新方向,成果發表於今年7月10日的國際知名醫學期刊「CANCER CELL」。

國立陽明大學發表重大學術研究成果,由左至右,分別為生命科學研究所院長高閬仙、張智芬教授,以及研發處林幸榮研發長,列席說明。(攝影/張世傑)

主導這項研究的陽明大學生物化學暨分子研究所教授張智芬指出,國內10大死因中,癌症高居不下,許多病友在癌症化療後,常因正常組織受到抗癌藥物的侵襲傷害,造成非常不適的副作用,例如噁心、嘔吐等。因此,發展一個溫和的化療藥物組合內容,只針對癌細胞有毒殺作用,而對正常分裂細胞的影響很小,將對病人的治療過程會有極大的益處。

目前,有許多傳統的化療藥物,其作用機轉是透過造成DNA嚴重損害以達毒殺細胞的效果,但這種DNA損害作用,同時也會對正常組織中快速生長的正常細胞造成毒害,也可能促成細胞二度癌化。這些副作用當然可以藉著降低藥物劑量獲得改善,但癌細胞卻可藉著DNA修復得到喘息的機會,最後造成治療失效。

張智芬表示,由於細胞在DNA修復時,需要去氧核醣核苷酸做為原料之供給,研究團隊分析癌細胞及正常分裂的細胞,在接受少量DNA損害後,細胞去氧核醣核苷酸代謝的分歧性,結果發現癌細胞在少量DNA受損後,其核醣核苷酸還原酶表現量增多,同時配合胸腺核苷酸激酶(TMPK)之作用,產生足夠且平衡的4種去氧核醣核苷酸,進行DNA修補,使細胞得以繼續生長。

但在降低TMPK的酵素活性後,造成4種去氧核醣核苷酸不平衡,使得DNA修補不完整,而癌細胞由於DNA基因不正常,因此形成分裂死亡。

張智芬教授強調,在大白鼠動物實驗中,找到能有效抑制癌細胞生長的TMPK標靶酵素,且不會對正常細胞造成影響的小分子抑制劑YMU1。(攝影/張世傑)˙

相對地,正常分裂細胞在少量DNA遭受損傷後,其核苷酸還原酶表現量下降,細胞呈現休止狀態,即使在TMPK功能下降情況下,其4種去氧核醣核苷酸仍保持平衡,使得DNA修復仍可完善進行,直至DNA的受損修補完整,因此,不會形成分裂死亡。

張智芬強調,在這樣的研究基礎下,研究團隊以TMPK為新標靶,利用冷光快速篩選系統,發展出第一個TMPK抑制劑酵素,可以專一性降低胸腺核苷三磷酸(dTTP)之生成,配合低劑量的化療藥物─小紅莓(Doxorubicin),可以有效毒殺癌細胞,而不對正常分裂的細胞產生毒害。

同時從21,120個化合物中,發現第一個可穿透細胞的人類胸腺嘧啶核酸激酶(hTMPK)小分子抑制劑,命名為YMU1;實驗證明發現,低劑量的小紅莓合併YMU1並不會對正常細胞或組織造成影響,但可以有效抑制多種癌細胞的生長,在小鼠身上也會顯著減緩腫瘤的形成。

文章連結 http://www.top1health.com/Article/6602

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