驚人發現：一款肺部藥物竟有逆轉生理時鐘潛力

一款原本用來對抗肺部纖維化的實驗性新藥，意外在抗老化研究領域颳起一陣旋風。根據Lifespan.io與Medical Daily的報導，來自香港AI製藥公司Insilico Medicine的藥物候選物「rentosertib」，在一項第二期臨床試驗的後續分析中，被六種不同的蛋白質組老化時鐘（proteomic aging clock）一致判定——受試者的生理年齡出現了下降。這份研究已於9月初發表在頂尖期刊《Nature Biotechnology》。

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特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，簡稱IPF）是一種慢性、進行性的肺部瘢痕疾病，伴隨肺功能不可逆的衰退，全球約有500萬名患者，中位存活期僅3至4年。這種病不只難治，它本身就是一種老化相關疾病，平均發病年齡約65歲，細胞衰老（cellular senescence）與慢性發炎等老化機制深度參與其中。

Insilico Medicine選擇這個適應症，背後有著相當縝密的算計。不同於傳統老化科學慣用的雷帕黴素或二甲雙胍等老藥新用策略，Insilico從一開始就將老化生物學嵌入藥物開發核心。透過AI驅動的靶點發現平台，研究團隊找到了TNIK這個蛋白質，它在六項老化標誌中均獲高分，同時也指向IPF的病因機制，因而被確立為同時針對老化與IPF的雙重靶點。

Insilico隨後部署旗下的生成式化學平台Chemistry42，針對TNIK設計出小分子候選藥物rentosertib。這也讓rentosertib成為一個特殊的存在：它是全球第一個由生成式AI發現並開發的藥物候選物，目前已推進至第三期臨床試驗評估IPF的療效。

此次引發熱議的分析，並非全新試驗，而是對既有樣本的深度挖掘。研究人員使用了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第二期臨床試驗中收集的血清樣本，受試者為病情穩定的IPF患者，在持續標準療法的同時，接受三種rentosertib劑量方案或安慰劑，為期12週；蛋白質組數據來自其中42名參與者，包含超過2，800種蛋白質的測量結果。

研究人員對這42名平均年齡67歲的IPF患者血清樣本，跑過六種由Insilico、哈佛、牛津、北京大學等機構分別獨立開發的老化時鐘。結果頗為令人振奮：接受rentosertib治療的患者生理年齡低於基線，而安慰劑組則維持不變甚至略有老化；效果最顯著的是每日兩次30毫克劑量組，僅四週後生理年齡就下降了約三至四年，根據其中一項時鐘甚至下降了多達六年。

藥物在血液蛋白層面留下的印記也相當廣泛。研究人員進一步發現，藥物治療改變了326種血液蛋白質的濃度水準，涵蓋與纖維化、代謝及細胞壓力反應相關的蛋白質。劑量時機的差異似乎也扮演了關鍵角色：rentosertib的半衰期約7至11小時，單次60毫克的劑量會造成血中濃度的急劇起伏，而分次給藥則能維持更穩定的血中濃度。

不過，科學界對這份數據保持審慎態度。IPF本身是一種會在血液蛋白上留下明顯印記的發炎性疾病，因此一款能平息肺部發炎的藥物，即便對老化毫無影響，也可能移動許多相同的蛋白質標記。研究作者也對此坦誠以告：這項試驗目前尚無法區分「老化放緩」與「肺病獲得治療」的貢獻，作者直言下一步希望在健康志願者身上進行試驗，排除嚴重纖維化的干擾。

在法規層面，這項研究也埋下了一顆有意思的種子。目前沒有任何監管機構將老化本身視為可核准藥物治療的疾病，研究作者因此提出一條替代路徑：在FDA已承認的疾病臨床試驗中，同步納入老化生物標記作為探索性終點，收集數據，之後再推動正式的生物標記資格認定。這個做法並非毫無先例，此前的TAME試驗就計劃測試二甲雙胍對多種老化相關疾病複合終點的效果，而非直接針對老化本身。

對於這項發現，Insilico Medicine創辦人兼CEO Alex Zhavoronkov的雄心絲毫不加掩飾。根據Biostock的報導，他指出，抗老化藥物的社會與經濟機遇「龐大至數兆美元、數十億生命年」的量級。不過研究人員也警告，這並不能證明該藥物能夠真正逆轉老化或延長壽命，Zhavoronkov本人也補充：「現在還處於早期階段。這款藥仍屬試驗性質。」

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