【包特金特稿】反思偏頭痛，為十億人帶來希望

安德里亞·韋斯特 (Andrea West) 還記得她第一次聽說有一種新型偏頭痛藥物可以結束她幾十年的痛苦。那是 2021 年，她在廣播中聽到一位科學家討論gepants 的前景，這是一類首次似乎可以預防偏頭痛發作的藥物。韋斯特密切關注這些藥物的新聞，當她去年聽說 atogepant 已在英國獲准使用時，她直接去找了她的醫生。預防或緩解偏頭痛發作的藥物僅對某些人有效。研究正開始找出其中的原因。(Drugs that can prevent or relieve migraine attacks are only effective for some people. Research is starting to untangle the reasons why.)弗雷德·施瓦勒Fred Schwaller發表在最新一期權威期刊《自然》(Nature)的<偏頭痛不僅僅是頭痛——徹底的反思為十億人帶來希望>( Migraine is more than a headache — a radical rethink offers hope to one billion people)

韋斯特已患偏頭痛七十年了。自從她開始服用這種藥物後，她就沒再吃過這種藥了。 「這真是太奇妙了。它確實改變了我的生活，」她說。
長期以來，人們對偏頭痛的印象就是難以緩解的痛苦。在古埃及，醫生會把黏土鱷魚綁在人們的頭上，並祈禱病情好轉。有人建議，直到十七世紀末，外科醫生仍在人們的頭骨上鑽孔，以釋放偏頭痛。二十世紀出現了更有效的治療方法，但對於全世界約 10 億偏頭痛患者中的很大一部分來說，這些治療方法並不奏效。
什麼原因會導致偏頭痛？ 「腦性麻痺」研究提供線索
如今，該領域出現了一種新的進步感，這是由多個方面的發展所帶來的。加州大學歐文分校的神經藥理學家戴安娜·克勞斯表示，過去幾十年的醫學進步——包括Gepants 和相關治療方法的批准——已經將偏頭痛重新定義為「一種可治療和可控制的疾病」。
同時，研究也讓人們更了解了這種狀況，並為未來的工作指明了方向。例如，研究表明，偏頭痛是一種源自大腦的廣泛現象，可以表現出許多使人衰弱的症狀，包括光敏感和先兆、腦霧和疲勞。 「我過去認為殘疾會伴隨著疼痛而來，只有當疼痛變得劇烈時，人們才會受到損害。這不僅是錯誤的，而且我們也有治療方法，」紐約市愛因斯坦醫學院的神經學家理查德·利普頓說。
研究人員正在試圖發現是什麼引發易患偏頭痛的大腦進入過度活躍狀態，從而導致偏頭痛全面發作，或者是什麼讓大腦容易患上這種疾病。德國漢堡-埃彭多夫大學醫學中心的神經學家阿恩梅說，需要一種新的、更廣泛的研究和治療方法。他說，為了徹底停止偏頭痛而不僅僅是頭痛，「我們需要創建新的框架來了解大腦如何激活整個偏頭痛系統」。
神奇藥物？
當梅在 20 世紀 90 年代開始研究偏頭痛時，主要的假設是偏頭痛要么是心理問題，要么是血管性頭痛症，由血管擴張引起搏動性疼痛。梅說，這種心理關聯伴隨著恥辱。 「沒有人相信患有偏頭痛的人，他們只是認為他們不想工作。當時，我幾乎所有的病人都必須去看心理醫生或精神科醫生。克勞斯說，該領域仍在從這些想法中恢復。大多數臨床醫生已經放棄了這個問題是由心理因素引起的觀點，但偏頭痛類似於特別嚴重的頭痛的觀念至今仍然存在。
1990 年代，當梅伊和其他人開始對偏頭痛患者進行腦部掃描時，情況發生了很大變化。研究人員首次發現頭痛發作時大腦區域被激活，顯示這不僅僅是一個血管問題。 「從那時起，很多事情都發生了變化。這是第一次有人指出偏頭痛是一種生物疾病，」梅說。
研究人員發現，大腦活動的變化開始出現在所謂的前兆階段，即偏頭痛發作前數小時至數天（參見「偏頭痛具有週期性」）。前兆階段的特徵是出現一系列症狀，包括噁心、渴望食物、頭暈、疲勞和打哈欠。隨後通常會進入持續數天的偏頭痛發作期，伴隨劇烈的頭痛以及其他身體和心理症狀。在發作消退後，後期階段會出現一系列相關症狀，包括憂鬱、欣快和疲勞。發作間期標誌著發作之間的時間間隔，也可能伴隨症狀。
但偏頭痛症狀的類型、嚴重程度和原因因人而異。 53 歲的多姆霍頓 (Dom Horton) 是英國的編輯，他從不頭痛。但他一直有其他偏頭痛症狀。他說：“我總是感到頭暈目眩，頭腦混亂”，有時，這些症狀嚴重到讓他無法離開家門。 60 歲的蘇格蘭獸醫 Fiona Gartside 對噪音、光線和運動很敏感，會感到非常疲憊，頭痛非常嚴重，有時甚至會失去意識，“這是一種解脫”，她說。偏頭痛甚至會引起嚴重的視覺幻覺，類似於 12 世紀女修道院院長希爾德加德·馮·賓根 (Hildegard von Bingen) 所繪的“生命之光的反射”的景象，據說她患上了一種現在被稱為“先兆偏頭痛”的疾病。
儘管症狀多種多樣，但對正常的、非偏頭痛相關頭痛的研究才帶來了偏頭痛的革命性治療方法。 Gepant 藥物和少數單株抗體被設計用於阻斷降鈣素基因相關勝肽 (CGRP) 的活性。倫敦國王學院的神經病學家彼得·戈德斯比 (Peter Goadsby) 認為，這些成果源自於數十年對 CGRP 在頭痛中的作用的研究，是一個真正的「從實驗室到臨床的成功故事」。戈德斯比與瑞典隆德大學的神經學家拉爾斯·埃德文森 (Lars Edvinsson) 及其同事在 20 世紀共同開創了這項研究。
為什麼仍有數百萬人遭受痛苦？
當腦膜中的痛覺感受器變得敏感，並向大腦發送訊息引起疼痛時，就會引發頭痛。 Goadsby 的研究顯示 CGRP 是增強這些傷害感受器敏感度的關鍵因素。對患有偏頭痛的人進行的勝肽阻斷藥物臨床試驗證明，它不僅能有效緩解頭痛，有時還能預防頭痛發作2。戈德斯比說，看到人們對 gepants 的回應如此完整，真是令人震驚。他說：“病人回來後都哭了。” “他們已經忘記了什麼是正常。”
從 CGRP 阻斷劑的成功來看，人們很容易將 CGRP 視為偏頭痛的「X 因子」。但顯然還有其他因素在起作用。 CGRP阻斷劑僅對一小部分人有效，一些研究表明，只有五分之一的人有效3。而對於那些對藥物反應良好的患者，有些偏頭痛症狀也往往會持續存在。例如，韋斯特雖然服用了阿托品（atogepant）這種藥物，可以緩解偏頭痛，但她仍然會感到噁心。儘管阿托吉潘特 (atogepant) 減輕了加特賽德的症狀，但偏頭痛仍然困擾著她的生活。她說：“在預防、藥物治療、避免觸發因素、疲勞、恐懼和預期發作之間不斷徘徊。”
腦部偏頭痛
戈德斯比表示，CGRP 阻斷劑的混合結果表明，對偏頭痛的生物學理解存在巨大差距。 「這告訴我們，偏頭痛還有其他框架需要被發現，還有其他途徑，」他說。梅同意。他認為該領域需要徹底改變思維方式才能找到偏頭痛的新機制。他說：“我們過於關注偏頭痛，將其視為一種頭痛疾病。” “大多數人的思考停留在 CGRP，但 CGRP 並不是唯一的答案。”他說，問題在於科學家並不完全了解偏頭痛在大腦中發作時是什麼樣子的。
過去七年左右的研究已經證實下視丘是此病的中心。 「這肯定涉及邊緣系統，而下丘腦是其中的王者，」梅說。邊緣系統是一組相互連接的大腦結構，用於處理感覺訊息和調節情緒。有研究連續數週每隔幾天對偏頭痛患者的大腦進行掃描，結果表明，在偏頭痛發作前，下丘腦與大腦各部位的連通性會增強，但在頭痛階段則會崩潰。
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梅伊和其他人認為，下丘腦在發病前兩天左右失去了對邊緣系統的控制，從而導致意識體驗的改變，這也許可以解釋光和聲音敏感性或認知障礙等症狀。同時，下視丘控制的崩潰會導致身體的穩態失衡，這也解釋了為什麼偏頭痛發作時會出現疲勞、噁心、打哈欠和渴望食物等症狀，克勞斯說。
戈德斯比同意下丘腦很重要，但認為它比簡單的失控要複雜得多。他假設，當「偏頭痛網絡」的任何部分（可能包括下視丘、丘腦和邊緣系統）受到過度刺激時，就可能引發偏頭痛。戈茲比表示，研究人員尚未準確指出哪些大腦區域是該網路的一部分，或這些區域在攻擊過程中被激活的「確切擊球順序」。
傾向和觸發因素
偏頭痛研究人員現在討論了假設的“偏頭痛閾值”，即環境或生理觸發因素會導致大腦活動失調狀態。
潛在觸發因素的清單很長。韋斯特的偏頭痛與某些食物、飢餓、壓力和荷爾蒙變化密切相關。她在月經期間經常會出現嚴重的頭痛，更年期後，頭痛發展為為期三天的嚴重偏頭痛。超過一半患有偏頭痛的女性每個月在月經期間都會發作。女性偏頭痛的發生率是男性的三倍；這是育齡順性別女性面臨的第一大問題，而且在接受荷爾蒙替代療法的跨性別女性中似乎也同樣普遍。