中國杭州和紹興2023年5月2日 /美通社/ -- 歌禮製藥有限公司（香港聯交所代碼：1672，"歌禮"）今日宣佈，同類首創、每日一次、口服脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑ASC40（Denifanstat）治療痤瘡II期臨床試驗達到主要及關鍵次要終點。
ASC40是一種口服、選擇性小分子FASN抑制劑。ASC40治療痤瘡的機制是：（1）通過抑制人皮脂細胞的脂肪酸從頭合成（DNL），直接抑製麵部皮脂生成；和（2）通過減少細胞因子分泌和Th17分化來抑制炎症。
該項II期研究是一項在中國開展的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床試驗，旨在評估ASC40治療中度至重度痤瘡患者的安全性和有效性。入組的180名患者被按照1:1:1:1的比例隨機分配進入三個活性藥物組和一個安慰劑對照組，並接受每日一次口服ASC40（25毫克、50毫克或75毫克）或安慰劑治療，為期12周，其中179名患者至少服用了一次ASC40或安慰劑。
表1總結了頂線療效數據。
表2比較了使用50毫克ASC40口服、每日一次的治療與外用1%的clascoterone乳膏（Winlevi®），每日兩次的治療。Clascoterone是一種外用的雄激素受體抑制劑，於2020年8月獲美國食品藥品監督管理局批准上市。
表1. 口服25毫克、50毫克和75毫克ASC40，每日一次、用藥12周（對比安慰劑）的主要和關鍵次要療效終點（n=179）
療效終點 | 口服25毫克ASC40， | 口服50毫克ASC40， | 口服75毫克ASC40， | 口服安慰劑， |
第12周總皮損計數相對基線的百分比變化（主要終點）§ | -53.1 | -61.3 | -53.1 | -34.2 |
P值（對比安慰劑） | 0.006 | 0.008 | 0.008 | NA |
第12周總皮損計數相對基線的絕對變化（關鍵次要終點）§ | -56.0 | -60.5 | -46.0 | -37.0 |
P值（對比安慰劑） | 0.024 | 0.030 | 0.083 | NA |
第12周炎性皮損計數相對基線的百分比變化（關鍵次要終點）§ | -54.4 | -65.0 | -60.0 | -31.4 |
P值（對比安慰劑） | 0.006 | 0.003 | 0.029 | NA |
第12周炎性皮損計數相對基線的絕對變化（關鍵次要終點）§ | -25.0 | -26.0 | -22.0 | -13.0 |
P值（對比安慰劑） | 0.007 | 0.003 | 0.032 | NA |
註釋：§ 數據為中位數。 | ||||
表2. 口服50毫克ASC40，每日一次、用藥12周對比外用1%的clascoterone乳膏（Winlevi®），每日兩次、用藥12周（非頭對頭比較）
類別 | ASC40或安慰劑，每日一次、用藥12周 | 外用Clascoterone乳膏或安慰劑（vehicle），用藥12周 | |||||||
II期 | II期* | III期** | |||||||
50毫克， | 安慰劑， | 安慰劑 | 1%， | 安慰劑， | 安慰劑 | 1%， | 安慰劑， | 安慰劑 | |
基線特徵 | |||||||||
總皮損計數*** | 101.1 | 105.0 | NA | 75.8 | 74.4 | NA | 103.6 | 104.1 | NA |
炎性皮損計數*** | 43.4 | 43.7 | NA | 28.6 | 30.5 | NA | 42.7 | 42.1 | NA |
IGA = 3（中度），% | 65.9 | 71.1 | NA | 45.7 | 70.7 | NA | 82.7 | 84.1 | NA |
IGA = 4（重度），% | 34.1 | 28.9 | NA | 28.6 | 14.7 | NA | 17.3 | 15.9 | NA |
療效 | |||||||||
第12周總皮損計數相對基線的百分比變化 | -61.3 | -34.2 | -27.1 | NA | NA | NA | -37.2 | -25.3 | -11.9 |
第12周總皮損計數相對基線的絕對變化 | -60.5 | -37.0 | -23.5 | NA | NA | NA | -39.6 | -26.2 | -13.4 |
第12周炎性皮損計數相對基線的百分比變化 | -65.0 | -31.4 | -33.6 | -41.8 | -28.4 | -13.4 | -45.9 | -33.1 | -12.8 |
第12周炎性皮損計數相對基線的絕對變化 | -26.0 | -13.0 | -13.0 | -12.3 | -9.1 | -3.2 | -19.7 | -14.1 | -5.6 |
第12周治療成功的百分比**** | 19.4 | 5.1 | 14.3 | 10.9 | 3.4 | 7.5 | 19.4 | 7.8 | 11.6 |
註釋： IGA：研究者整體評估。 * 表2中clascoterone乳膏（1%）的II期數據出自www.clinicaltrials.gov網站上的NCT01631474的研究結果。除了中度和重度痤瘡患者外，該項II期臨床試驗還分別入組了25.7%和14.7%的輕度痤瘡患者（IGA = 2）至clascoterone乳膏（1%）組和安慰劑組。 ** 表2中clascoterone乳膏（1%）的III期數據結合或平均了發表在以下文章中的兩項III期臨床試驗的數據：Hebert A, Thiboutot D, Gold L S, et al. Efficacy and Safety of Topical Clascoterone Cream, 1%, for Treatment in Patients with Facial Acne: Two Phase 3 Randomized Clinical Trials [J]. JAMA Dermatology, 2020, 156(6)。 *** 數據為平均值。 **** 治療成功是指第12周時IGA評分較基線至少降低2分且IGA評分為0或1。
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ASC40在口服12周、每日一次的所有劑量下的安全性和耐受性良好。25毫克（1級 = 28.9%；2級 = 20.0%）、50毫克（1級 = 36.4%；2級 = 11.4%）、75毫克（1級 = 44.4%；2級 = 17.8%）ASC40和安慰劑（1級 = 35.6%；2級 = 13.3%）的試驗藥物相關不良事件發生率相當。在所有治療組中，與試驗藥物相關的最常見的不良事件是眼睛乾澀，其發生率在25毫克（1級 = 17.8%；2級 = 6.6%）、50毫克（1級 = 22.7%；2級 = 2.3%）、75毫克（1級 = 15.5%；2級 = 11.1%）ASC40和安慰劑（1級 = 28.9%；2級 = 6.6%）中相似。無與ASC40相關的3級和4級不良事件，且無與ASC40相關的嚴重不良事件。無死亡病例報告。
根據療效和安全性評估，口服50毫克，每日一次為III期臨床試驗的推薦劑量，該III期臨床試驗預計將於2023年下半年啟動。仍在進行評估另外兩種劑量是否為III期試驗的劑量。
在此前開展的治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的IIa期臨床試驗中，50毫克ASC40，口服、每日一次、用藥12周後，61%的患者顯示出具有臨床意義和統計學上顯著的肝臟脂肪降低。此外，在第12周還觀察到統計學上顯著的相對基線的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和谷丙轉氨酶（ALT）/丙氨酸轉氨酶（AST）的降低[1]。
痤瘡是全球第八大常見疾病，影響全球超過6.4億人[2]。與口服藥物相比，外用療法的依從性更低：據估計，約有30%至40%的患者不能遵醫囑完成外用治療[3]。目前，有效的口服痤瘡藥物主要是異維A酸，其可能會導致許多嚴重的不良事件，如肝毒性、聽力障礙和抑鬱症等。ASC40有望成為同類首創、每日一次、療效顯著、患者依從性高、安全性好的口服痤瘡藥物。
"脂肪酸合成酶抑制劑ASC40是一種全新機制的同類首創候選藥物，在II期臨床試驗中表現出了顯著的療效和良好的安全性。我希望盡快開展III期臨床實驗。"復旦大學附屬華山醫院皮膚科主任醫師、復旦大學皮膚病學研究所常務副所長、中國醫師協會皮膚科醫師分會副會長及ASC40中重度痤瘡適應症II期臨床試驗主要研究者項蕾紅教授表示。
"我為如此優異的II期臨床數據感到振奮"，歌禮創始人、董事會主席兼首席執行官吳勁梓博士表示，"脂肪酸合成酶抑制是治療痤瘡的新機制，ASC40是該機制的同類首創候選藥物，歌禮再次展現了針對未滿足的醫療需求開發創新藥物的強大研發能力。我期待著在2023年下半年啟動痤瘡的III期臨床試驗"。
[1] Loomba R, Mohseni R, Lucas K J, et al. TVB-2640 (FASN inhibitor) for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: FASCINATE-1, a randomized, placebo-controlled Ph2a trial [J]. Gastroenterology, 2021.
[2] Tan J K, Bhate K. A global perspective on the epidemiology of acne [J]. Br J Dermatol 2015, 172 Suppl 1(3-12). DOI: 10.1111/bjd.13462.
[3] Purvis CG, Balogh EA, Feldman SR. Clascoterone: How the Novel Androgen Receptor Inhibitor Fits Into the Acne Treatment Paradigm. Ann Pharmacother. 2021;55(10):1297-1299. doi:10.1177/1060028021992055.
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歌禮是一家在香港證券交易所上市（1672.HK）的創新研發驅動型生物科技公司，涵蓋了從新藥研發至生產和商業化的完整價值鏈。歌禮的管理團隊具備深厚的專業知識及優秀的過往成就，在團隊的帶領下，歌禮聚焦三大臨床需求尚未滿足的醫療領域：病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎和腫瘤，並以全球化的視野進行佈局。憑借卓越的執行力，歌禮快速推進藥物管線開發，爭取在國際競爭中佔據領先地位。歌禮目前擁有三個商業化產品，即利托那韋片、戈諾衛®和新力萊®，以及23款在研藥物。最前沿的候選藥物包括ASC22（乙肝功能性治癒）、ASC10和ASC11（口服小分子抗新冠藥）、ASC40（復發性膠質母細胞瘤）、ASC42（原發性膽汁性膽管炎）和ASC40（痤瘡）。
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