腫瘤的標靶治療另一種嶄新的策略～中國醫藥大學校長洪明奇院士帶領國際合作團隊研究成果榮登國際知名期刊《自然-細胞生物學》
(中央社訊息服務20200915 13:14:14)腫瘤壞死(Tumor Necrosis)是臨床上常見的病理現象，中國醫藥大學校長洪明奇院士帶領國際研究團隊解開腫瘤細胞焦亡(pyroptosis)之分子機轉未解之謎，此一研究成果發表在世界知名期刊《自然-細胞生物學》，這將為腫瘤的標靶治療提供另一種嶄新的策略，更為人類癌症的精準治療寫下嶄新的一頁。
2020年9月14日，世界知名期刊《自然-細胞生物學》
Pyroptosis(細胞焦亡)是宿主對抗病原體的一種先天免疫反應，目前已知的pyroptosis主要發生於免疫系統的巨噬細胞。入侵之病原體將刺激巨噬細胞內的Caspase-1水解下游分子，Gasdermin 家族之GSDMD，使之N端結構游離並結合於細胞膜上形成10-14奈米之孔洞。一旦細胞膜的完整性遭到孔洞破壞，將因滲透壓之改變而漲破細胞，造成死亡。這個過程即為典型的pyroptosis。然而，除了巨噬細胞外，pyroptosis是否也發生在腫瘤細胞，以及是否在癌症生成上扮演了角色，目前尚不清楚。
腫瘤壞死(Tumor Necrosis)是臨床上常見的病理現象，主要是因腫瘤的快速增長，體積過大，而使腫瘤內部缺氧所致。腫瘤壞死現象的出現，往往與不良的疾病進展和結果有關。雖然此現象發現至今已有100多年，亦已知腫瘤壞死因子-α (TNF-α)可以誘導腫瘤壞死的發生，可是確切成因、分子機制以及pyroptosis是參否與其中，至今仍然是個未解之謎。
洪明奇院士帶領的國際研究團隊，經過篩選多種常見的腫瘤刺激物，發現缺氧環境可以誘導大量的PD-L1分子進入細胞核。在缺氧環境下所磷酸化的Stat3可以進一步與PD-L1結合，一起進入細胞核。在細胞核內，PD-L1與磷酸化Stat3形成之複合物將結合在GSDMC的啟動子上促使GSDMC蛋白質的表現，這與在巨噬細胞發生的典型pyroptosis 之關鍵分子GSDMD是不同的。而在腫瘤微環境中，TNF-α將活化癌細胞之Caspase-8，進而水解GSDMC，使N端分離並結合於細胞膜上，最終導致細胞漲破死亡。這些證據指出，腫瘤細胞所誘發的pyroptosis機制與其關鍵分子GSDMC，和已知的典型機制大不相同。
值得注意的是，本研究亦首次揭示前所未知的PD-L1核內功能。PD-L1是眾所皆知的免疫檢查點分子，主要藉由表現在腫瘤細胞膜上，通過與免疫T細胞結合而抑制T細胞毒殺活性，導致腫瘤細胞逃脫宿主的免疫反應。但PD-L1是否具有除免疫抑制之外的其他非免疫檢查點功能更是前所未聞。
就臨床應用而言，研究人員通過篩選臨床常用的腫瘤化療藥物，發現抗生素類化療藥可以誘導三陰性乳癌MDA-MB-231細胞株走向pyroptosis。這顯示了此類化療藥物在治療三陰性乳癌時，pyroptosis可能在治療效果上扮演重要的角色。
世界級癌症科學家洪明奇校長表示，「GSDMC在腫瘤細胞的特異性表現，是最好的生物標記。若能利用藥物進一步誘導癌細胞進行pyroptosis以摧毀腫瘤，這將會是一個嶄新且極富潛力的新穎精準醫療策略！」
這項研究不但闡明了腫瘤壞死的分子機制，揭示了腫瘤細胞pyroptosis與經典機轉具截然不同的的路徑以及參與分子，發現了前所未知的核內PD-L1的非免疫檢查點的功能，更指出具腫瘤專一性之GSDMC具作為生物標記的高潛力。這將為腫瘤的標靶治療提供另一種嶄新的策略，更為人類癌症的精準治療寫下嶄新的一頁。
訊息來源： 中國醫藥大學
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