余國藩於二次世界大戰期間的1938年誕生於香港，父親余伯泉是中華民國陸軍上將。余國藩接受中、西方教育，幼年跟隨祖父學習中國傳統詩，高中後開始研習西洋古典與現代語言，1969年任教於美國芝加哥大學。
余國藩執教生涯創下一個紀錄，是芝加哥大學唯一一個由神學院、比較文學系、英文系、東亞系、社會思想委員會等5的單位合聘將近40年的學者。
余國藩對中國古典文學「紅樓夢」、「西遊記」等有深入研究。他花了數十年時間，釐清紅樓夢中的情欲與真假問題，完成「重讀石頭記：紅樓夢裡的情欲與虛構」專書。另外他又完成了4大冊的西遊記英文譯注本，讓西方世界得以對中國古典文化，有更深入的瞭解。
余國藩於1998年當選中研院第22屆院士，同屆院士包括朱敬一、何大一、陳建仁、吳茂昆、劉兆漢等人。中研院推崇余國藩在漢學、宗教、比較文學等領域的貢獻，以及學貫中西、退而不休的精神。