單國璽2006年被診斷出肺腺癌第四期，今年5月發現癌症已轉移至腦部及骨骼，今天( 22日)傍晚6時42分安息主懷。
輔仁大學公關室主任黃雪霞表示，學校第一時間獲知單國璽的病逝的消息後，決定23日早上由校長召開緊急會議，討論治喪事宜。黃雪霞說：『(原音)原則上我想學校…因為他是我們的榮譽董事長嘛，也是我們的精神支柱，我想應該會成立治喪委員會，然後後續可能的話，可能要明天開完會後才會有細節出來。』
單國璽祕書蕭擲吉接受訪問時指出，單國璽病逝時身邊有許多神職人員和醫院醫護人員陪伴在他身旁，走得很安詳。蕭擲吉說：『(原音)他的親人都在大陸，就是相關醫院這些院長或者主教陪在旁邊，很多神父都陪在身邊。』
儘管罹患肺腺癌，單國璽生前不但積極抗癌，還巡迴全台進行「告別生命之旅」演講，成為熱愛生命的典範；2009年單國璽替自己舉辦了一場生前告別式，展現豁達生命態度，當時他說，他有一個禮物、一個心願要留給大家，前者是崇尚人與天關係的「第七倫」，後者是建立真福山社福園區，照顧弱勢族群。單國璽並表示，過世後，若身上還有可用器官，要捐給需要的人。