民進黨發言人羅致政表示，把兩岸定義成同一個國家，就是在未經台灣人民的同意下改變台灣現狀，等同於放棄或消滅中華民國，所以民進黨無法接受「一國兩區」，要求馬英九總統向人民說清楚，「如果他認同『一國兩區』，那『中華民國』在哪裡？」
民進黨團總召柯建銘也表示，吳伯雄的說法是呼應中共的「一中框架」，以後兩岸不可能有「各表」，中華民國也會被消滅。他表示，馬英九和吳伯雄的言論已經違憲，民進黨將研議提出釋憲。
台聯黨主席黃昆輝則痛批吳伯雄言論是喪權辱國，他表示「一國兩區」比「一國兩制」還不如，因為「區」一定是「地方政府」層級，中國早就有「香港特區」、「西藏自治區」，現在是否又要多來一個「台灣地區」？就算馬英九願為「區長」，台灣人民也不會甘願成為「區民」。
羅致政指出，台灣是主權獨立的國家，國號是中華民國，任何涉及現狀的改變，需經台灣人民的同意，這是台灣的主流民意，也是民進黨一貫的立場與主張，所以「一國兩區」違背民意，是將台灣矮化成一個地區。
針對陸委會解釋「一國兩區」、「兩岸同屬一中」指的是「中華民國」，民進黨發言人林俊憲質疑，吳伯雄是在北京提出「一國兩區」的主張，如果這個「一國」指的是「中華民國」，北京會認同嗎？他強調，陸委會的說法完全是自欺欺人、非常不負責任，台灣人民絕對無法接受將兩岸定位成同一個國家。