研究發現 童年創傷在大腦中留下「疤痕」的酵素

【新聞中心／綜合外電】早期逆境改寫壓力反應

童年時期承受虐待、家庭失能或其他創傷，可能不只是留下心理記憶，也會在腦細胞內形成持續性的分子變化。美國華盛頓大學醫學院與普林斯頓大學研究團隊最新研究發現，早期生活壓力會改變小鼠腦內DNA的排列方式，使負責處理壓力的基因更容易被啟動，進而提高成年後對壓力、焦慮與憂鬱相關行為的敏感度。研究已於8月7日刊登於《Neuron》期刊。

研究團隊指出，早期逆境會讓個體在日後面對新的壓力時，出現更強烈的基因表現、神經活動與行為反應。普林斯頓大學神經科學研究所助理教授Catherine Jensen Peña表示，過去科學界已知道童年壓力會影響腦內基因活動，但這項研究進一步揭示，關鍵可能在於腦細胞「如何包裝DNA」，使壓力反應系統變得過度容易啟動。

SETD7讓DNA結構保持開放

研究焦點集中在腹側被蓋區（VTA），這個腦區含有大量製造多巴胺的神經元，與獎賞、動機、情緒及逆境反應有關。研究人員發現，曾經歷早期壓力的幼年小鼠，其多巴胺神經元內SETD7酵素含量明顯增加。

SETD7會在組蛋白上加上一種名為H3K4me1的化學標記。DNA平時會纏繞在組蛋白周圍，形成高度壓縮的結構；當H3K4me1增加，DNA則較容易鬆開，讓相關基因暴露並被細胞啟動。Peña以「遺傳學彈簧」形容這個過程，指出當DNA結構被拉開後，細胞對外界刺激的反應門檻也會降低。

換言之，早期壓力可能在腦細胞內預先「標記」一套壓力反應基因。這些基因未必會立即造成明顯症狀，但當個體成年後再次遭遇挫折或威脅時，便可能被更快速、更強烈地啟動，導致多巴胺神經元過度活躍，並干擾正常的獎賞與情緒調節。

實驗重現創傷效果

為確認SETD7是否只是伴隨變化，而是直接參與其中，研究人員在沒有經歷早期壓力的幼年小鼠體內，人為提高SETD7表現。結果顯示，這些小鼠成年後即使沒有童年創傷，也出現較開放的DNA結構、更活躍的多巴胺神經元，以及較明顯的焦慮樣行為。

研究團隊早期利用質譜分析、RNA定序、病毒介導的表觀基因組編輯、神經電生理與行為測試等方法，確認SETD7及H3K4me1的增加，會使小鼠對成年壓力產生更強烈的轉錄、神經生理及行為反應。

抑制酵素帶來保護效果

更值得注意的是，當研究人員在早期壓力發生後抑制SETD7，便能降低H3K4me1標記，讓DNA維持較緊密的狀態。這些小鼠即使同時經歷幼年與成年壓力，仍能維持與未受壓力小鼠相近的社交及探索行為，多巴胺神經元活動也維持在正常水平。

「目前沒有專門治療早期生活壓力對大腦影響的方法，部分原因是我們一直缺乏明確的分子標靶，」Peña表示。她指出，這項研究提供了一個具體機制，也說明為何早期壓力的影響可能長期潛伏，直到成年後再度面臨逆境時才浮現。

從藥物標靶到早期介入

研究團隊強調，SETD7目前仍只是潛在治療標靶，研究結果主要來自小鼠，不能直接推論抑制SETD7即可治療人類的焦慮或憂鬱症。未來仍須確認這套機制是否同樣存在於人類、抑制劑能否安全進入特定腦區，以及成年後是否仍有逆轉空間。

不過，研究也凸顯早期支持的重要性。Peña表示，如果能在兒童大腦發展的敏感階段，透過心理治療、家庭支持與社會資源降低壓力，或許有機會保護表觀基因組，避免DNA結構長期停留在過度開放的狀態，讓發展中的大腦保留建立韌性的機會。