【山巨源專欄】細胞正在交換粒線體

細胞生物學領域發生了意想不到的變化——具體來說，就是被稱為粒線體的能量工廠。吉瑪·康羅伊Gemma Conroy發表在最新一期權威期刊《自然》(Nature)的<細胞正在交換粒線體。這對我們的健康意味著什麼？>( Cells are swapping their mitochondria. What does this mean for our health?)指出，研究人員正在研究能量工廠在細胞之間移動的原因，以及是否可以利用這個過程來治療癌症和其他疾病。(Researchers are studying why the energy factories are moving between cells and whether the process can be harnessed to treat cancer and other diseases.)
自從十九世紀中葉發現以來，粒線體一直被認為是位於細胞內的細胞器。但現在看來，教科書上的描述是錯的。大量研究正在挑戰粒線體長期以來作為細胞器的唯一細胞器的形象。 「它們可能是多細胞器，」密蘇裡州聖路易斯華盛頓大學研究新陳代謝的免疫學家喬納森·布雷斯托夫 (Jonathan Brestoff) 說。換句話說，原本被認為是靜態的能量工廠現在似乎成了旅行專家，可以根據需要從一個細胞跳到另一個細胞。
癌細胞利用受污染的粒線體「毒害」免疫系統
這種「粒線體轉移」已在多種細胞和酵母、軟體動物和囓齒動物等多種生物中觀察到。 「這真是令人興奮，」伯靈頓佛蒙特大學的幹細胞生物學家 Jeffrey Spees 說。
目前還不清楚粒線體為何如此具有移動性。一些研究暗示，細胞在需要的時候會把自己的粒線體捐給鄰近的細胞。在細胞緊急情況下，新到達的粒線體可能會啟動組織修復、激發免疫系統或拯救瀕死的細胞。其他研究表明，粒線體轉移可以成為癌細胞為獲取優勢而使用的致命武器。
但這對人類健康意味著什麼仍然是個謎。倫敦帝國學院的免疫學家丹尼爾戴維斯說，研究人員還沒有捕捉到人體內部的這個過程，因此不確定它是否會在人體上發生。他說：“我們還沒有技術來見證這一幕的發生。”
這一事實並沒有阻止研究人員探索如何利用粒線體轉移來治療各種疾病，包括癌症和中風。
借來的細菌
過去 30 年的研究表明，粒線體不僅僅是將食物中的營養物質轉化為能量的細胞動力源。它們是身體內多個過程的關鍵參與者：它們引導細胞維持功能，並促進對有害入侵者的免疫反應。它們的多樣性也出乎意料。去年，研究人員發現，粒線體可以分裂成兩種不同的形式，以幫助細胞在營養匱乏的情況下生存。今年 3 月發表的另一項研究模擬了人類大腦中線粒體的密度和類型2。
所有粒線體——無論在什麼生物體、無論在身體的哪個部位——都被認為是源自同一種古老的細菌。大約 15 億年前，這種漂泊的細菌被一種微生物吞噬，最終形成了真核生物——包括我們在內的一大群生物，其細胞都有一個封閉的細胞核。
科學家首次對線粒體 DNA 進行精確基因編輯
經過幾次進化的曲折，這種借來的細菌成為了驅動新陳代謝的細胞器。粒線體的微生物起源可能有助於解釋為何它們比最初看起來更有活力，波士頓麻省總醫院的神經科學家 Kazuhide Hayakawa 說，他的研究方向是粒線體轉移如何有助於治療中風。他說：“線粒體可能保留了像細菌一樣在細胞間傳播的古老能力。”
2006年，Spees和他的同事首次捕捉了粒線體從一個細胞跳躍到另一個細胞的現象3。團隊一直在嘗試理解實驗室培養皿中幹細胞的令人困惑的行為。這些細胞似乎共享某種物理訊息，告訴它們如何分化，並且粒線體被認為參與其中。
為了研究粒線體的作用，研究人員用來自骨髓的幹細胞培養了缺乏細胞器的人類肺癌細胞。研究團隊用螢光蛋白標記了幹細胞的粒線體，拍攝了接下來發生的情況的延時影片。
模糊的黑白影像顯示，幹細胞射出了粒線體，然後被有缺陷的肺細胞吸收。捐贈後，肺細胞很快就恢復了分裂和將葡萄糖轉化為能量的能力。斯皮斯說：“觀看這一幕就像是一場奇蹟。”
從那時起，研究人員觀察到粒線體在幾種細胞——肺、心臟、腦、脂肪、骨骼等——之間穿梭。有時，粒線體會沿著在細胞之間形成的被稱為隧道奈米管的短暫高速公路行駛，並運輸其他細胞貨物。在其他情況下，粒線體以氣泡狀囊泡的形式進行旅程或在血液中自由漂浮4（參見「三種行進方式」）。
粒線體在細胞間移動的三種方式
粒線體的運動方式已基本確定，但其運動原因尚不清楚。華盛頓大學細胞生物學家克萊爾·克魯說，研究人員發現，這個過程通常是一種細胞損傷控制的形式。
例如，一些研究表明，粒線體轉移可能有助於細胞抵禦神經風暴。 2016 年，Hayakawa 和他的同事發現，在中風的小鼠中，稱為星狀細胞的支持細胞會將其粒線體運送至受損的神經元。透過這種粒線體的增強，神經元長出了分支並重新啟動了其代謝過程，從而提高了其生存的機會。當研究人員抑製粒線體轉移時，存活的神經元較少，這表明捐贈的細胞器是細胞恢復的關鍵5。但Hayakawa表示，粒線體的哪一部分結構或功能保護了細胞仍不清楚。
紐約哥倫比亞大學的 Jahar Bhattacharya 專門研究一種被稱為急性肺損傷的嚴重發炎疾病，他表示，肺細胞在危機期間也可能從粒線體的增強中受益。他和他的同事發現，在患有這種發炎的小鼠中，基質細胞（構成支撐器官的結締組織）將其粒線體轉移到肺細胞6。擁有借來的細胞器的細胞具有更高濃度的細胞燃料 ATP，最終被分配到未接收新粒線體的附近細胞。
這些患病的肺部比未接受外部粒線體的患病的肺部顯示出更多的恢復跡象。當巴塔查利亞和他的團隊親眼見證粒線體的轉移過程時，他們感到非常驚訝。 「我覺得我們接下來的幾個晚上都沒睡覺，這太令人興奮了，」他說。
其他研究暗示，轉移粒線體可能會增強傷口癒合。 2021 年，巴黎索邦大學細胞生物學家 Anne-Marie Rodriguez 和她的同事發現，當研究人員將兩種細胞類型放入培養皿中時，從人體血液中分離出的血小板會將其粒線體運送到幹細胞中。在接收粒線體後，幹細胞釋放出參與新血管形成的分子。當這些細胞被放置在小鼠的皮膚傷口上時，這些傷口的癒合速度比僅接受幹細胞或血小板的囓齒動物的傷口癒合得更快7。
研究人員懷疑，粒線體功能失調的細胞甚至可能有辦法向鄰近的細胞請求健康的粒線體，儘管過程背後的具體機制仍不清楚。克魯說：“我們才剛開始了解其中涉及的信號。”
粒線體轉移是否是日常生物學的重要組成部分
除了在恢復中的作用之外，研究人員還想知道粒線體轉移是否是日常生物學的重要組成部分。初步證據顯示它可能有助於維持組織健康。去年，西澳大利亞大學珀斯分校再生生物學家鄭明浩和他的同事發現，某些類型的星狀細胞會將其粒線體捐贈給小鼠腦血管內壁細胞8。當研究人員破壞這個過程時，血腦屏障就會出現漏洞，這表明粒線體轉移有助於維持這種保護膜屏障。鄭教授團隊先前已通報，小鼠骨骼中的粒線體轉移可加速新血管的形成。
布雷斯托夫和他的同事報告說，在健康小鼠中，白色脂肪細胞將其粒線體轉移到巨噬細胞（吸收細胞碎片的白血球）。肥胖小鼠的穿梭細胞器數量減少。肥胖老鼠燃燒的能量也比健康老鼠少。布雷斯托夫說，這些細胞器可能在巨噬細胞的新陳代謝受到干擾時幫助巨噬細胞發揮作用。
在迷宮般的免疫系統世界中，捐贈的粒線體可能具有抗發炎作用，尤其是當它們被 T 細胞（一種可以抵抗感染和疾病的白血球）吸收時。在細胞培養研究中，智利聖地牙哥安第斯大學的免疫學家 Patricia Alejandra Luz-Crawford 和她的同事發現，某些類型的 T 細胞從幹細胞中獲得粒線體會產生較少的發炎分子。與健康個體的幹細胞相比，從類風濕性關節炎患者體內培養的幹細胞傳遞給 T 細胞的粒線體較少，她說，這可能導致與該疾病相關的慢性發炎。
但是關於粒線體轉移仍有許多未解問題，包括細胞器進入細胞後可能做什麼以及它們能存活多長時間，Luz-Crawford 說。 “仍有許多謎團。”
羅德里格斯說，由於缺乏有關細胞為何轉移線粒體的詳細信息，因此很難知道這些細胞交換在心血管疾病和肥胖症等疾病中可能發揮什麼具體作用。體內 研究僅追蹤了少數組織類型中的粒線體，因此很難更全面地了解這些轉移對健康的更廣泛影響。