【柳子固專欄】分子「時鐘」知道你老得有多快

去年 7 月，這位真人秀明星和她的家人在加利福尼亞州洛杉磯舉行的《卡戴珊一家》季終集節目中，得知一項商業血液測試的結果後尖叫不已，據稱該測試可以評估他們的“生物年齡”。測試顯示，儘管卡戴珊已經 43 歲，但她 DNA 上的化學標記位置——她的「表觀遺傳圖譜」——與 34 歲的人相符。此外，她的身體老化速度比同齡大多數人慢 18%。海蒂·萊德福德 Heidi Ledford發表在最新一期權威期刊《自然》(Nature)的<你老得有多快？分子「時鐘」能告訴你哪些有關健康的訊息>( How quickly are you ageing? What molecular ‘clocks’ can tell you about your health)指出，在資金和公眾熱情的推動下，研究人員正在尋求改善老化的測量方法。(Armed with an influx of cash and public enthusiasm, researchers are looking to improve how ageing is measured.)
評估抗衰老治療是否對健康產生正面影響
馬修道森在轉達結果時說：“你應該給自己一點鼓勵。” （道森是位於肯塔基州列剋星敦的 TruDiagnostic 公司首席執行官，該公司負責銷售該測試。）
在這個國家的另一端，神經心理學家特里·莫菲特 (Terrie Moffitt) 說，當她看到這個片段時，她感到「震驚」。莫菲特在北卡羅來納州達勒姆市的杜克大學工作，她和同事們花了幾十年的時間收集了大約 1,000 人的數據，為 TruDiagnostic 提供的一項測試奠定了基礎。她曾希望，她的工作有朝一日能夠為醫療決策提供參考，或為研究人員提供一種方法來評估抗衰老治療是否對健康產生正面影響。在真人秀節目中表演特技並不是她想要的那種宣傳。 「我對真人秀電視節目有一種勢利的看法，」她補充道。
當研究人員向《自然》雜誌講述他們為開發測量老化對身體影響的測試所做的努力時，他們普遍表現出興奮與憂慮的複雜情緒。隨著資金大量湧入該領域以及公眾前所未有的關注和興奮，科學家們正在發表大量有關測量人體衰退速度的方法的論文。許多措施都著眼於 DNA 上的化學標記（稱為甲基化），或血液中的蛋白質或代謝物。這些生物標記或生物標記可能被證明非常有用，可以作為開發藥物和其他療法的一部分，以預防老化的負面影響並延長老年病學家所說的健康壽命。
炒作‘生物年齡’以及衰老研究
然而，通常在解釋和呈現使用這些生物標記的測試結果時，並沒有充分考慮到困擾它們的不確定性。這不只是商業測驗的問題，也是媒體文章甚至科學出版的問題。舊金山加州太平洋醫學中心研究所的分子流行病學家 Brian Chen 說：“存在著許多混亂的情況。” “我看到，在學術界，科學家試圖推廣和炒作‘生物年齡’以及衰老研究，以吸引更多的興趣和資金。”
當科學家承擔起驗證這些測試的長期而艱鉅的任務時，Brian Chen和其他人擔心過高的期望會帶來風險。華盛頓州圖克維拉醫療技術公司 Optispan 的首席執行官 Matt Kaeberlein 表示：“很難知道這種事情最終會給這個領域帶來積極還是消極的影響。” “如果失去了名譽，就很難再恢復。”
無法準確預測一個人可以保持健康多久
目前，該領域正處於火熱狀態。 2024 年 12 月，美國衛生高級研究計畫署宣布了一項開發和驗證老化生物標記的計畫。利雅德慈善機構 Hevolution Foundation 已投資 4 億美元用於健康壽命研究。 XPRIZE Healthspan（一項尋找治療老化相關疾病的競賽）的組織者計劃舉辦一場為期 7 年、耗資 1.01 億美元的全球競賽，致力於提高健康壽命。
目前已存在多種評估老化的測試。遺傳學家史蒂夫·霍瓦斯（Steve Horvath）現任職於英國劍橋阿爾托斯實驗室，十多年前開發出了最早的表觀遺傳時鐘之一。他分析了 7,800 個樣本的數據，以確定基因組中哪些位點被甲基標記——一種有助於調節基因表現的 DNA 化學修飾。然後，他將這些數據連同研究參與者的年齡輸入到機器學習演算法中。該演算法產生了 353 個甲基化位點，這些位點與參與者的實際年齡相關。其中一些位點的甲基化程度會隨著年齡的增長而提高；其他國家的情況就沒那麼好了。
與霍瓦特一起工作的陳說，這些標記成為了一種測試的基礎，可以非常準確地預測一個人的實際年齡。但該測試無法準確預測一個人可以保持健康多久，或何時會死亡。
創造能夠反映一個人的死亡時間的時鐘
因此，霍瓦特的團隊和其他人員開始建立新的測試，尋找與其他年齡和健康相關指標相關的甲基化位點，例如白血球計數、血液中的葡萄糖含量以及作為發炎標記物的蛋白質水平。這次，我們的目標是創造一個能夠反映一個人的死亡時間的時鐘，而不僅僅是活了多少年。
測試背後的生物學原理仍然是一個謎
根據該測試得出的較低「年齡」往往與多種生活方式因素有關，包括高收入和富含水果和蔬菜的飲食。年齡較大與吸菸或罹患心臟病等疾病的風險等因素有關。
莫菲特和她的同事更進一步，每隔幾年就回到同一研究參與者收集新一輪的健康數據。這使得他們能夠創建一種表觀遺傳測試來評估年齡對身體造成損害的速度，而不是靜態的數字。 「它捕捉到了生物衰退的緩慢、漸進過程，」莫菲特說。
然而，這些測試背後的生物學原理仍然是一個謎。目前還沒有明確的機制將測試中測得的甲基化模式與人體健康狀況的變化聯繫起來——這些模式只是從大量數據集中找出的相關性，沒有明顯的原因。 “甲基化為什麼會上升？哪裡出了問題？”霍瓦特問。 “這是什麼意思？”
其他類型的測試可以提供更清晰的機制連結。透過測量某些蛋白質豐度或代謝化學產物的變化，研究人員可以得出引發變化的原因的結論。荷蘭萊頓大學醫學中心的分子流行病學家 Eline Slagboom 表示：“這就是我選擇代謝組學的原因”，他指的是試圖調查生物體或組織中所有代謝物的測試。 「當我們有一個標記時，我們也會了解一點它為什麼重要：它是發炎標記還是脂質標記？這和葡萄糖有關嗎？
Slagboom 和她的同事創建了一項名為 MetaboHealth 的測試，該測試基於血液中發現的 14 種與死於疾病的可能性相關的代謝物4。其他人則轉向基於蛋白質的測試：由英國研究人員領導的團隊利用來自 45,000 多人的數據開發了一種測試，可以測量血液中約 200 種蛋白質的水平5。
利用表觀遺傳時鐘逆轉時光
然而，目前一些研究人員在臨床試驗中放棄了分子生物標記。科羅拉多州大章克申的老年病學專家兼加州卡爾弗城 XPRIZE 基金會健康部門執行副總裁傑米·賈斯蒂斯 (Jamie Justice) 表示，旨在延長一個人健康壽命的治療、干預或生活方式的改變必須帶來可衡量的益處。她說：「當我們談論這種益處時，我們談論的是人類的功能、感覺或生存方式」——而不僅僅是他們的 DNA 的化學成分。 XPRIZE Healthspan 計畫中測試的實驗療法將不會根據表觀遺傳測試進行評估。相反，比賽將重點放在肌肉力量和認知等因素，以及免疫功能檢測。
該獎項的結構將使得團隊能夠以標準化的方式收集數據和樣本。賈斯提斯也希望籌集資金用於一項競賽，讓各團隊利用這些數據開發和測試其他生物標記。 「我喜歡生物標誌物，」她說。 “我對它們又愛又恨，因為我知道開發它們到底有多難。”
對於什麼目的來說有價值呢？
馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的計算生物學家 Mahdi Moqri 說，當研究人員了解到需要做多少工作才能全面審查一個生物標誌物以用於臨床試驗時，他們有時會感到退縮。必須在各種人群中以及在臨床使用的特定條件下反覆研究此類測試。例如，基於四、五十歲人群的數據而得出的衰老生物標記可能與患有多種健康疾病的體弱 80 歲老人沒有多大關係，Slagboom 說。她說：“我們傾向於嘗試推銷我們的標記有多麼有價值。” “但是對於什麼目的來說有價值呢？”
莫克里表示，圍繞老化研究的炒作也造成了一種錯誤印象，即這些標誌物在不同人群或不同環境中的測試結果非常良好。他說，儘管表觀遺傳時鐘標記已在大量研究中得到應用，但它們通常尚未得到充分驗證，無法作為臨床試驗的主要結果。他說：“即使是那些正在進行臨床試驗的人，他們也認為這些生物標誌物比實際情況更先進。”
定義生物年齡本身就是一個很敏感的話題
對於時鐘的實際測量內容，業界也存在分歧。儘管媒體和科學文章中頻繁提到“生物年齡”，但 2024 年的一項研究發現，社會各界對於該術語的含義並無共識6。在一次關於老化研究的科學會議上，對 100 多名參與者的調查顯示，約 30% 的人將老化定義為隨著時間的推移而出現的功能喪失。其他定義包括隨時間的推移而造成的損害的累積；發展階段；以及殘疾和死亡率的增加。萊頓大學醫學中心的生物統計學家 Marije Sluiskes 表示：“定義生物年齡本身就是一個很敏感的話題。”