重大突破！  成大、中正聯手解開胰臟癌惡性轉化機制 

【創新聞 記者陳聖璋／台南報導】成功大學與中正大學的胰臟癌研究團隊經過多年努力，透過基礎與臨床的合作，結合最新的生醫 AI 大數據分析技術與臨床實證醫學，成功解開了胰臟細胞如何發展成為惡性癌細胞的關鍵。此項研究成果刊登於今（2025）年 1月份國際頂尖期刊《分子腫瘤》（Molecular Cancer）。（論文連結 https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02207-4 ）

胰臟癌號稱「癌王」，是一種極具侵略性的惡性腫瘤，由於缺乏早期診斷的生物標記，往往被診斷出時已處於晚期，無法進行手術切除，並且對化療藥物反應不佳，患者的存活率低於 10%；因此，找出胰臟癌惡性轉化的機制，顯得格外重要。

KRAS 致癌基因突變是胰臟癌的一個重要特徵，大約 90% 的胰臟癌檢體中都會發現有 KRAS 基因的突變。過往的觀念認為 KRAS 基因突變會持續活化細胞內的訊息傳遞路徑，使細胞不斷生長和分裂，而形成癌症。然而，這樣的推論，無法解釋為何胰臟癌好發於較年長的人（發病年齡的中位數是 65歲），以及為何 KRAS 基因突變的良性腫瘤需要大約 16年的時間才轉化為惡性癌細胞。

為解開這個謎，中正大學校長蔡少正及成大醫學院院長沈延盛所領導的研究團隊，歷經 6年多，仔細檢驗基因轉殖小鼠的胰臟檢體，以及利用單細胞核酸定序分析早期與晚期人類胰臟癌的檢體，找到一個未曾被發現的盲點。

此盲點就是 KRAS 基因突變的細胞，雖然會增生，但卻有伴隨著老化及細胞凋亡的現象，顯示單單是 KRAS 基因突變，並不足以造成胰臟癌的發生。「我們體內有一個保護的機制，讓這些異常的細胞，走向死亡」。

但是，胰臟癌發生的原因又是如何呢？又為什麼有 >90% 的胰臟癌細胞都存在著 KRAS 基因的突變呢？經過不斷的抽絲剝繭之後，研究團隊發現另外一個基因的缺失，是讓 KRAS 基因突變的細胞可以活下來並繼續生長的原因，這個基因就是雙特異性去磷酸酶-2 （Dual specificity phosphatase-2, DUSP2）。

研究團隊成員之一、成大基礎醫學研究所助理教授王竹安，從單細胞定序分析的資訊中發現有一小群 KRAS 突變的細胞，隨著胰臟癌的進程而增加。進一步分析發現這一群細胞缺少雙特異性去磷酸酶-2的表現。

為驗證這個發現，研究團隊花了 3年的時間，產製了胰臟細胞限定的雙特異性去磷酸酶-2剔除、KRAS 突變的雙基因轉殖小鼠；結果證實這樣的小鼠會自發性的產生胰臟癌，而且有嚴重的癌細胞轉移現象，和人類胰臟癌非常類似。

是什麼原因讓雙特異性去磷酸酶-2的表現被抑制？團隊成員包括成大醫院侯雅琴博士透過細胞交談分析（Cell-chat analysis）的技術，找到腫瘤微環境中的一群特殊的巨噬細胞具有關鍵角色。當巨噬細胞與胰臟癌細胞相互作用時，會抑制雙特異性去磷酸酶-2的表現，進而使細胞外訊息調節蛋白激酶持續活化，促使腫瘤細胞增生、轉移與免疫逃脫的機制啟動。

透過成大醫院建立的胰臟癌核糖核酸定序資料數據庫，發現一個新穎的 TIMP1-CD63 之訊息傳遞，係巨噬細胞與癌細胞之間互相調控之重要機制。透過這個對話機制，癌細胞獲得了免疫特權，不但逃脫了被免疫系統消滅的命運，也使得最先進的細胞免疫治療失效，這也是胰臟癌難以根治的原因之一。

這個研究更重要的貢獻，是「暗示」胰臟炎等慢性發炎是胰臟癌發展的重要因素。KRAS 基因變異是無可避免的自發性反應，但雙特異性去磷酸酶-2可視為一個腫瘤抑制基因，可以保護胰臟細胞不會變成癌細胞。但是，如果發炎不被抑制，則巨噬細胞將會被召集到胰臟的微環境中，將會引發惡性循環，最終導致胰臟癌的惡性轉變。

國內首屈一指的胰臟癌專家、成大醫學院院長沈延盛認為，了解胰臟癌腫瘤微環境內各種細胞間的相互影響，對於未來開發阻斷策略、提高早期診斷率及改善患者預後具有重要意義。