【蘇和仲專欄】再見鴉片！

研究人員長期以來一直在尋找強效但不成癮的止痛藥作為鴉片類藥物的替代品。FDA 對 Suzetrigine 的批准增強了人們對製藥業針對鈉通道策略的信心。艾利·多爾金 Elie Dolgin發表在最新一期權威期刊《自然》(Nature)的<美國藥品管理局核准強效止痛藥－數十年來首款非鴉片類藥物>( US drug agency approves potent painkiller — the first non-opioid in decades) 說，2023 年，特普·瓦林 (Terp Vairin) 鼻腔彎曲處接受矯正手術，當她從手術中醒來時，她感覺鼻子好像被重重地擊了一拳。當麻醉藥效消退後，她大叫一聲以求減輕疼痛，結果卻驚喜不已。她接受的藥物——一種作為臨床試驗一部分的新型止痛藥——緩解了她的不適，而且沒有阿片類藥物引起的昏睡或噁心。

慢性疼痛可以治療
現在，數百萬人很快就會能夠使用這種止痛藥——一種名為Suzetrigine 的藥物，它通過選擇性阻斷痛覺神經細胞上的鈉通道起作用，並提供阿片類藥物水平的疼痛抑制，並且沒有成癮、鎮靜或過量服用的風險。週四，美國食品藥物管理局批准 Suzetrigine 用於短期疼痛管理，這是 20 多年來第一個獲得監管批准的透過全新機制起作用的止痛藥。
疼痛醫學專家對這種強效但更安全的阿片類藥物替代品的問世表示歡迎，阿片類藥物是導緻美國及其他地區一波過量用藥和死亡事件的罪魁禍首。同時，藥物開發商認為這項批准證明了針對鈉通道的治療策略可以取得成功——這項策略長期以來一直未能得到製藥業的最大努力。
康乃狄克州紐黑文耶魯大學醫學院神經科學家史蒂芬·瓦克斯曼說：“這是向前邁出的一大步。”
參與 Suzetrigine 研發的加州洛杉磯雪松西奈醫學中心麻醉師 Paul White 表示：“任何能夠幫助我們減少阿片類藥物依賴的藥物都是非常積極的。”
追求選擇性
Suzetrigine，現在的品牌名稱為 Journavx，並不是第一個用於疼痛管理的鈉通道標靶藥物。普魯卡因（奴佛卡因）和利多卡因等化合物已經提供了一百多年的可靠麻醉作用。然而，鈉通道有九種類型或亞型，而這些舊藥物會不加區別地阻斷所有九種類型，因此必須透過注射或護膚霜和凝膠進行局部給藥，以避免產生廣泛的副作用。
1990 年代，研究人員發現三種鈉通道主要出現在痛覺神經元上，這意味著它們在心臟或大腦中幾乎沒有活性，因此毒性或副作用的風險要低得多。開始尋找更具選擇性的藥物。
鈉通道就像大門一樣，響應流經神經細胞的電訊號而打開和關閉，以讓鈉離子通過。這會引發一系列神經衝動，將疼痛訊號傳送到大腦。
爆竹中的導火線放大疼痛訊號的初始火花
早期針對這些通道的藥物研究主要集中在一種名為 NaV 1.7的亞型。瓦克斯曼將其比喻為爆竹中的導火線，可以放大疼痛訊號的初始火花。這反過來又激發了 NaV 1.8，這是另一種起到類似火推進劑作用的通道亞型，它進一步強化信號，並以重複脈衝的形式將其傳遞到神經，到達脊髓，最終到達大腦。第三個通道 Na V 1.9 進一步調節訊號的強度和持續時間。
從 2000 年代中期開始的遺傳學研究，首先針對患有一種名為“火上人”綜合症的慢性疼痛疾病的人1，後來又針對對疼痛完全不敏感的人2，都表明 NaV1.7是疼痛感知的主要調節器。這些發現令人“大吃一驚”，據 Waxman 稱，它們導致“大部分資金和注意力”湧向這一渠道子類型。然而，製藥業最初抑制Nav1.7的努力卻產生了令人失望的臨床結果。
事實證明， Na V 1.9 在實驗室中研究和標靶性很強，因此註意力轉移到 Na V 1.8，而馬薩諸塞州波士頓的 Vertex Pharmaceuticals 公司則處於領先地位。在首先試驗了另外兩種選擇性 NaV 1.8抑制劑後，該公司傾向於研究 Suzetrigine（之前稱為 VX-548）——發現它阻斷其目標的效力比其他鈉通道強 30,000 倍以上3。
這是一個長期、艱苦努力的故事
英國劍橋藥物研發顧問馬克羅傑斯 (Marc Rogers) 表示：“VX-548 不是憑空而來的。” 「這是一個長期、艱苦努力的故事。 」