【王半山特稿】幹細胞移植會增加癌症風險嗎？

來自捐贈者的造血幹細胞已被用來治療數十萬患有血癌和其他血液疾病的人。斯姆里蒂·馬拉帕蒂發表在最新一期權威期刊《自然》(Nature)的<幹細胞移植會增加癌症風險嗎？>( Do stem-cell transplants increase cancer risk? Long-lived recipients offer clues)提出，接受過血癌移植的人（有些人在 40 多年前）並沒有高比例的潛在致癌突變。(People who have received transplants for blood cancer, some more than 40 years ago, do not have high rates of potentially cancer-causing mutations.)

每 1,000 例移植中就有 1 例……

自從 50 多年前第一個造血幹細胞成功移植到血癌患者體內以來，研究人員就一直想知道它們是否產生了致癌突變。一項針對最長壽的移植受者及其捐贈者的獨特研究表明，接受捐贈幹細胞的人似乎不會增加發生此類突變的風險。倫敦巴茨癌症研究所的血液學家 Michael Spencer Chapman 表示，結果令人驚訝但又令人放心。西班牙巴塞隆納生物醫學研究所的定量幹細胞生物學家 Alejo Rodriguez-Fraticelli 說：“這對接受這些療法的人來說是個好消息。”

造血幹細胞或「造血幹細胞」是存在於骨髓中並產生所有類型血球的前驅細胞。它們已被用來治療數十萬患有血癌和骨髓疾病的人。移植涉及耗盡一個人的全部血液幹細胞儲備，並用來自健康捐贈者的細胞取代它們。但研究人員長期以來一直擔心，將細胞置於這樣的壓力下可能會增加罹患癌症的風險。在極少數情況下，大約每 1,000 例移植中就有 1 例捐贈者細胞在受者體內發展成癌症。

這確實是一次大型釣魚探險

本週發表在《科學轉化醫學》雜誌上的最新研究研究了與癌症相關的特定基因的突變。人們認為，這些突變可以為移植受者的造血細胞提供生長優勢，使它們能夠隨著受者年齡的增長而快速分裂和繁殖，並最終發展為白血病。

最早的一些移植手術是從 20 世紀 60 年代末開始在 Fred Hutchinson 癌症中心進行的。 2017 年，華盛頓州西雅圖 Fred Hutchinson 癌症中心研究移植後老化的臨床研究員 Masumi Ueda Oshima 和她的同事決定聯繫這些移植的接受者及其捐贈者，收集他們的樣本血液並比較細胞的老化情況。 「這確實是一次大型釣魚探險，」她說。

研究小組收集了 32 個人（16 對捐贈者-受體）的血液樣本，他們在 7 至 46 年前接受了移植。他們使用高度敏感的技術對已知獲得與骨髓癌相關的突變的基因進行定序。

研究團隊在所有健康捐贈者身上發現了帶有突變的細胞，甚至包括年僅 12 歲的捐贈者。捐贈者年紀越大，他們的血液中就會出現突變，但整體頻率仍然很低——僅在定序鹼基對的百萬分之一中出現。

移植過程中幹細胞中實際上很少出現新的突變

然後，研究人員比較了 11 對供體-受體對的突變模式，他們可以從移植時取得捐贈者血液樣本。他們在兩組中發現了相似的突變模式。平均而言，捐贈者每年發生突變的率為 2%，接受者每年發生突變的率為 2.6%。 「令人驚訝的是，移植過程中幹細胞中實際上很少出現新的突變，」史賓塞·查普曼說。這表明移植受者的細胞老化速度與捐贈者的細胞相似，而且他們發生突變的風險並沒有增加，而突變可能使他們容易罹患血癌。

移植後突變長時間保持穩定這一事實表明“造血系統的再生能力非常強大”，上田大島說。羅德里格斯-弗拉蒂切利表示，儘管結果令人欣慰，但它們是基於少數個體的，這使得很難得出廣泛的結論。

更多的此類療法正在“成為主流”

Spencer Chapman 在一項針對供體-受體對2的單獨研究中觀察到了類似的結果，該研究於2023 年4 月作為預印本發佈在網上。至31 年前接受了兄弟姊妹的造血細胞。但他們不僅尋找與癌症相關的特定基因的變化，而是在培養皿中提取並培養造血細胞，並對單一細胞的整個基因組進行定序。平均而言，他們發現受體的突變僅比捐贈者稍多一點，正常老化時間僅延長 1.5 年——與 Ueda Oshima 的發現類似。

當他和他的同事專門研究已知賦予細胞生長優勢的突變時，他們注意到僅具有其中一種突變的細胞在受體和供體中的水平相似。但具有兩種或多種這些有利突變的細胞在受體中的存在水準高於供體。這一結果可能有助於解釋為什麼在極少數情況下，移植的細胞會發展成腫瘤。

但史賓塞·查普曼說，需要做更多的工作來更好地了解這些老化過程對癌症風險和免疫功能的影響。

例如，這兩項研究可能對接受幹細胞移植和基於血液的基因療法治療鐮狀細胞疾病的人產生影響。史賓塞·查普曼說，更多的此類療法正在“成為主流”，並被提供給兒童，他們的餘生將需要依賴移植的細胞。