約翰·保爾森 (Johan Paulsson) 於 2021 年 8 月因身體疼痛和噁心開始對抗生素產生興趣。 「這相當戲劇化，」保爾森回憶道。他在醫院住了一個星期，他的器官開始衰竭。儘管他對當時的記憶很模糊，但他記得醫生逐一嘗試了三種不同的抗生素，才找到最終讓他感覺好一點的藥物。即使在神智不清的情況下，馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的微生物生物物理學家保爾森也對醫生無法辨識這種神秘感染背後的微生物感到震驚。他們做了一些猜測，並測試了他的血液中是否有可能嫌疑人的基因。但沒有任何測試可以檢查所有細菌。直到保爾森病情好轉幾週後，一些結果才出來。即便如此，檢測仍未能確切證實是什麼讓他病得如此嚴重。人類陷入了與微生物的軍備競賽，但科學家們正在尋求多種方法來保持領先或減緩競爭。Amber Dance發表在最新一期《自然》(Nature)的<科學解決抗生素抗藥性危機的五種方法>( Five ways science is tackling the antibiotic resistance crisis)加以說明。
非營利組織能否戰勝抗生素抗藥性和飆升的藥品成本？
保爾森認為他為研究微生物而開發的一些工具可能會有所幫助。出院當天，他就與同事聯繫制定解決方案。結果是一個耗資 1.04 億美元的項目，其宏偉目標是：更好地了解細菌如何逃避藥物、開發新的候選抗生素以及有效且經濟地診斷感染和抗菌素抗藥性。該計畫名為“透過變革性解決方案擊敗抗生素抗藥性 (DARTS)”，於 2023 年啟動，是美國衛生高級研究計劃局 (ARPA-H) 的首批重大舉措之一。
青黴素在近一個世紀前被發現，隨後出現了一系列從土壤微生物（特別是放線菌）中提取的抗生素。一度，這些藥物幫助人類戰勝細菌感染。
但隨著發現的化合物越來越少，井很快就開始乾涸。同時，細菌對所使用的藥物產生了抗藥性。如今，大多數新型抗生素只是已知類別的變體，只能使用幾年，然後就會出現抗藥性，這不僅限制了藥物的療效，而且使它們的開發成為製藥公司的經濟損失。 「我們必須奔跑才能留在原地，」波士頓東北大學的微生物學家金劉易斯說。
2050 年，抗藥性感染每年可能1000 萬人死亡
香港大學化學生物學家孫宏哲表示，在他所在的地區，「我們預計下一次大流行可能將是抗生素抗藥性危機」。事實上，全球危機已經發生。根據《柳葉刀》的一項研究，2019 年全球約有 127 萬人死亡可歸因於抗藥性感染，使其成為主要死亡原因1。根據英國政府 2014 年委託的專家小組的說法，到 2050 年，此類感染每年可能會導致多達 1000 萬人死亡2 。
保爾森、劉易斯、孫和其他人試圖讓人類在抗菌藥物軍備競賽中重新獲得優勢。一些科學家的目標是利用人工智慧(AI) 和其他策略，加速新抗生素的研發或加速輔助分子的開發，以幫助抗生素更好地發揮作用。其他人則希望減緩微生物方面抗藥性的發展和傳播。
研究人員樂觀地認為，多管齊下的方法有助於扭轉局面。在此，《自然》雜誌介紹了科學家正在追求的五種策略。加拿大漢密爾頓麥克馬斯特大學的微生物學家喬納森·斯托克斯說：“我們可能正在進入一個新抗生素發現速度比抗藥性進化更快的時代。”
天然產物
微生物仍然擁有許多科學家尚未利用的天然抗菌劑。例如，測試放線菌化合物的研究人員過去會尋找廣譜抗生素，因此可能會錯過目標範圍較窄的分子。劉易斯的團隊正在利用這個機會。
例如，萊姆病通常用廣譜抗生素治療，這些抗生素會損害健康的微生物組並促進抗藥性。當路易斯的團隊尋找放線菌製造的化合物來專門殺死導致萊姆病的伯氏疏螺旋體時，研究人員重新發現了一種名為潮黴素A 的藥物。 1953 年首次注意到3，它會幹擾核醣體，即蛋白質-在細胞內製造機器。但這種藥物並不是很有效，因為大多數微生物不會吸收它。然而，伯氏疏螺旋體具有獨特的表面蛋白，可以讓潮黴素 A 4進入。劉易斯說，該藥物目前由加州柏克萊的 Flightpath Biosciences 開發，早期試驗正在進行中。
從歷史上看，微生物學家也一直在尋找由少數易於在實驗室中生長的細菌製成的抗生素。這意味著大量的化合物可能被忽略了。當路易斯和他的合作者首次發明一種培養一些難以培養的微生物的方法時，他們發現了一種稱為 teixobactin 5的抗生素。該藥物黏附在細菌細胞壁的前體上並阻止它們組裝。
Teixobactin 正在接受動物毒性的最終測試
路易斯共同創立了 Novobiotic 公司，該公司位於馬薩諸塞州劍橋，致力於從曾經被認為不可能培養的物種中開發出泰克巴汀 (teixobactin) 和其他抗生素。劉易斯說，Teixobactin 正在接受動物毒性的最終測試，並可能很快進入人體試驗。
對於他的下一個技巧，劉易斯正在領導 DARTS 的藥物發現部門，該部門基於保爾森和其他研究人員開發的微流體晶片。它包含數百萬個容納細菌的微通道，全部位於一個約 2.5 公分見方的裝置上。劉易斯說，透過將其與強大的自動顯微鏡結合，研究人員可以觀察單一病原微生物的生長和分裂，並將它們與可能產生削弱或殺死它們的抗生素的土壤細菌放在一起。
保爾森說，這項技術應該會縮短識別抗生素以供進一步開發所需的時間：“這種方法可以讓我們的速度提高十倍。”
人工智慧的承諾
一些科學家正在將抗菌藥物篩選工作交給人工智慧。 「我認為人工智慧確實可以幫助加速整個事情，」費城賓州大學的生物工程師 César de la Fuente 說。
許多動物性蛋白質都具有抗菌活性，這正是德拉富恩特希望利用的。他使用人工智慧來識別現代和已滅絕人類以及其他已滅絕動物（包括猛獁象和巨型麋鹿）中發現的短蛋白質或勝肽7 – 9。馬薩諸塞州劍橋布羅德研究所的分子微生物學家羅比·巴塔查亞(Roby Bhattacharyya) 推測，與現代生物相比，滅絕生物對抗菌肽產生抗藥性可能需要更長的時間，因為抵抗古代勝肽的進化壓力現在已經消失了。
「突破性」：首個針對「超級淋病」的治療方法通過試驗
但劍橋麻薩諸塞理工學院的生物工程師吉姆‧柯林斯擔心，由於分子尺寸較大，可能很難將勝肽轉化為方便的藥物。相反，柯林斯和他的前博士後研究員斯托克斯利用人工智慧來發現具有抗菌潛力的小分子。他們已經取得了一些成功，並共同創立了一家位於波士頓的 Phare Bio 公司，以進一步發展他們的想法。
研究人員利用現實生活中抗生素和微生物實驗的數據來訓練他們的演算法，以預測數千萬種已知化學物質中哪些分子可能殺死細菌。斯托克斯說，人工智慧遠非完美，但它足以將研究範圍縮小到數百種化合物，少到科學家可以在實驗室中測試它們。
這種方法使團隊首先找到了halicin，一種最初被認為可以治療糖尿病的化合物。 Halicin 會幹擾質子穿過微生物膜產生能量的移動。在實驗室中，它成功治療了感染鮑曼不動桿菌（一種可感染肺部、傷口、血液和泌尿道的病原體）以及艱難梭菌（引起結腸感染）的小鼠。研究人員還利用人工智慧發現了一種名為 abaucin 的化合物，該化合物專門針對鮑曼不動桿菌。
現在，該團隊已經從使用預測人工智慧（考慮現有分子的選擇）轉向生成人工智慧（可以設計新的、可能有用的物質）。團隊已經開始綜合和測試這12 種技術中的一些。 「它們是我們迄今為止合作過的最好的化合物，」Phare Bio 執行長兼總裁 Akhila Kosaraju 說。她預測，在人工智慧的幫助下，該團隊可以發明多種抗生素，將抗藥性產生的時間延長至五年以上。
聯合療法
另一種選擇是雞尾酒療法，即用多種藥物同時消滅微生物。這並不是全新的：例如，該技術已經用於控制結核病細菌。德國海德堡歐洲分子生物學實驗室的系統生物學家和微生物學家 Nassos Typas 表示，但尋找新組合的潛力仍然很高。他說，兩種藥物可能具有協同作用，使用兩種藥物甚至可以阻止對其中任何一種藥物產生抗藥性。
雞尾酒中也可能含有一些分子，這些分子本身並不能殺死微生物，但可以幫助抗生素更好地發揮作用。倫敦布魯內爾大學的微生物學家羅南麥卡錫說，最有希望的方法之一是干擾細菌的溝通或聚集能力。微生物聯合起來分泌黏性生物膜，使它們更難被殺死，儘管幹擾這個過程可能不會徹底殺死微生物，但它可能會讓抗生素甚至免疫細胞到達微生物並消滅它們。 McCarthy 和他的同事發現山奈酚（一種在草莓中發現的化合物）可以乾擾鮑曼不動桿菌生物膜，並使微生物對亞致死劑量的抗生素粘菌素敏感。
免疫輔助
新的抗生素和輔助分子可以加速醫學的競爭，但研究人員也正在尋找減緩微生物抗藥性傳播的方法。一種可能性是改善感染的臨床治療，從而整體減少抗生素的使用。
英國愛丁堡大學的免疫學家 David Dockrell 指出，大多數時候，免疫系統可以在沒有幫助的情況下處理病原體。多爾克爾認為，當身體的反應（例如發炎）出現問題時，就會導致疾病。
抗生素悖論：為什麼公司無力生產救命藥物
這表明，如果醫生能夠「重新調整」免疫反應，他們就可以恢復人體管理微生物的能力。這與為 COVID-19 開立類固醇處方以抑制發炎的概念相同。
在英國醫學研究委員會的資助下，從 2016 年到 2022 年，Dockrell 領導了一個由 30 個團體組成的聯盟，研究這種增強免疫的方法，以此作為減少抗生素使用的一種方法。例如，英國紐卡斯爾大學的科學家先前發現，當人們在使用呼吸器後患上肺炎時，他們的白血球攝入微生物的能力往往會降低14。研究人員正在測試一種名為 GM-CSF 的天然免疫調節劑是否可以增強這些萎靡不振的吞噬細胞。他們發現，在某些人身上，它可以15。
如果此類治療能夠減少抗生素的使用，那麼它們也將減輕微生物產生抗藥性的壓力。
高效率診斷
快速且準確地診斷感染原因並識別其敏感的抗生素也可以減少抗生素的使用並減緩抗藥性的發展。 「實際上，我們很少遇到完全無法治療的微生物，」Bhattacharyya 說，他也是波士頓馬薩諸塞州總醫院的傳染病醫生，也是 DARTS 的合作者。但當人們病情嚴重且醫生迫不及待地等待檢測結果時，他們會開出廣譜抗生素或嘗試多種藥物，直到成功為止，正如保爾森所經歷的那樣。然而，嘗試無效的藥物也會加速抗藥性的產生。
華盛頓 ARPA-H 計畫的專案經理 Paul Sheehan 表示，DARTS 團隊使用 Paulsson 的微流體和顯微鏡方法，重點關注單個微生物如何出現（例如健康、患病或分裂）以及它們對治療的反應。希恩說，我們的目標是在一小時內完成從血液樣本到診斷和抗生素抗藥性分析，這將是「一個奇蹟」。保爾森的團隊認為可以在不到十分鐘的時間內完成這項任務。
瑞典開發的類似技術於6 月贏得了800 萬英鎊（1000 萬美元）的抗生素抗藥性經度獎，因為該技術證明它可以辨別尿路感染是細菌性還是病毒性的，如果是細菌性的，那麼是什麼抗生素最有可能對抗它的，全部都在大約 45 分鐘內完成。
隨著科學家學會快速開發新抗生素，診斷和免疫調節劑有可能保護人類健康，使比賽向有利於醫生和患者的方向傾斜。其他方法，例如基於噬菌體（攻擊微生物的病毒）的疫苗和治療方法也在開發中。
「我們現在需要的不僅僅是一種方法，」德州大學奧斯汀分校的微生物學家 Despoina Mavridou 說。 “我們需要超過 10 種方法，超過 100 種方法。”