阿茲海默症患者大腦中被澱粉樣蛋白斑塊纏結包圍的神經元，在阿茲海默症中，異常數量的β-澱粉樣蛋白聚集在一起，在大腦中形成斑塊。艾莉森·阿博特 Alison Abbott發表在最新一期《自然》(Nature)的<血液檢查可以很快預測您罹患阿茲海默症的風險>( Blood tests could soon predict your risk of Alzheimer’s)指出，科學家正在尋找反映阿茲海默症進展並可以改善治療的生物標記。(Scientists are closing in on biomarkers that reflect the progression of Alzheimer’s disease and could improve treatments.)
簡單的血液檢查任何家庭醫生都可以做
與許多阿茲海默症研究人員一樣，神經學家蘭德爾·貝特曼在他的領域經歷過失望，因此並不容易熱情洋溢。但他和其他人最近發現了一個令人興奮的重要理由。他預測，在短短幾年內，將透過簡單的血液檢查來檢測您罹患阿茲海默症的風險。 “任何家庭醫生都可以做。”
密蘇裡州聖路易斯華盛頓大學的貝特曼近 20 年來一直在進行與阿茲海默症相關的臨床試驗。 「從我所看到的情況來看，這種情況很有可能發生，」他說。 “這就像檢查你的血液膽固醇，如果膽固醇水平太高，就服用他汀類藥物。”
藥物可以預防阿茲海默症嗎？
這種影響全球超過 5500 萬人的疾病的前景發生了巨大轉變，歸結為兩件事——就在十年前，許多人還認為這兩件事幾乎是不可能的。首先，如果發現得夠早，可以減緩這種疾病的藥物現已上市。其次，科學家已經開發出相對便宜且高度準確的阿茲海默症血液生物標記。
這些生物標記——血液或組織中發現的任何生物分子的總稱，可以表明某人的醫療狀況——不是治療方法。但它們正在徹底改變可能延遲甚至預防阿茲海默症的治療方法的前景。他們會透過在症狀和腦損傷出現之前發現疾病來做到這一點。
這種充滿希望的前景取決於能夠在早期發現時治療或延緩這種疾病的藥物的進一步開發。但即使是現在，生物標記已經在改善臨床試驗，使研究人員能夠比以前更早地測試幹預措施。它們正在改變研究人員追蹤疾病進程並更多地了解其基本病理學的方式。 「這些測試的發展速度非常快，」倫敦大學學院的神經學家喬納森·肖特說。 “人們非常興奮。”
阿茲海默症患者的大腦有三個主要特徵
阿茲海默症約佔所有癡呆症病例的三分之二。阿茲海默症患者的大腦有三個主要特徵。組織退化處存在間隙。該組織上散佈著斑塊——由稱為小膠質細胞的免疫細胞包圍的黏性β-澱粉樣蛋白結，並且還纏繞著由 tau 蛋白形成的絲狀纏結。
由於澱粉樣蛋白和 tau 蛋白生物標記的開發，科學家們已經能夠弄清楚病理學的一般順序。首先出現斑塊，然後是 tau 蛋白纏結，最後是症狀。症狀的嚴重程度與 tau 蛋白纏結的程度有關。這個過程非常緩慢，以至於斑塊開始形成後 10 到 20 年才會出現症狀。
有缺陷的澱粉樣蛋白可能是阿茲海默症的驅動因素的想法在20 世紀90 年代受到關注，當時科學家發現患有遺傳性早發性疾病的家庭在涉及澱粉樣蛋白代謝的基因中存在突變1。數十項針對澱粉樣蛋白的藥物臨床試驗大張旗鼓地啟動。當他們都失敗後，一些科學家開始質疑澱粉樣蛋白假說。
但藥物本身可能並不是問題所在。它們要么被交給了錯誤的人，要么為時已晚。在這些早期試驗中，研究人員沒有好的方法來選擇參與者、選擇適當的劑量或精確追蹤治療效果。 「當時，沒有生物標誌物，我們的工作都是盲目的，」美國阿茲海默症臨床試驗聯盟的領導者、聖地牙哥南加州大學的神經學家保羅‧艾森 (Paul Aisen) 說。
大腦和脊髓的腦脊髓液 (CSF) 以及血液
阿茲海默症生物標記可以在多個地方找到：大腦、沐浴大腦和脊髓的腦脊髓液 (CSF) 以及血液。直到幾年前，利用正子斷層掃描（PET）掃描大腦一直是黃金標準，它可以直接觀察和量化斑塊，與屍檢時在顯微鏡下看到的病理學密切相關。
艾森說，當 2004 年澱粉樣蛋白 PET 大腦掃描變得可用時，「這產生了巨大的變化」。研究人員能夠使用它來研究2旨在抑制澱粉樣蛋白的抗體 aducanumab 的作用。 “它首次表明牙菌斑確實可以被去除。”
2016 年發表的 aducanumab 研究並未顯示出明顯的臨床益處，而且該藥物最終導致一些人出現微出血。但是，更安全的抗澱粉樣蛋白抗體已經被開發出來並在臨床試驗中進行測試。一些試驗表明，如果儘早去除斑塊，可以顯著減緩疾病進展。
另一種類型的 PET 掃描，這次是可視化 tau 蛋白，於 2010 年代中期推出。透過這兩種大腦掃描選項，現在可以在活人中看到兩種類型的阿茲海默症病理（斑塊和纏結）的數量和位置，並進行長期監測3。
但 PET 掃描極為昂貴且耗時，而且只能在專門的診所進行。在針對有腦斑塊但無症狀的人進行抗澱粉樣蛋白抗體的首個臨床試驗 A4 試驗4中，花費了約 4000 萬美元掃描 5,000 名候選人並選擇了最終參與的 1,169 人。
征服阿茲海默症：展望未來的治療方法
臨床醫生無需使用 PET 掃描來觀察大腦本身，而是可以監測腦脊髓液中澱粉樣蛋白 Aβ40 和 Aβ42 的兩個明顯片段以及各種 tau 肽。這些腦脊髓液標記現在幾乎與使用PET 掃描一樣準確，並且自2022 年起已被納入美國食品和藥物管理局的診斷指南。不舒服的過程，必須由專業人員進行。
為了避免這些併發症，科學家長期以來一直在尋求開發血液測試，其目標與腦脊髓液測試相同的蛋白質生物標記。這種生物標記將提供一種簡單而廉價的方法，可以在腦損傷和症狀出現之前識別患有阿茲海默症的人。但開發這些測試非常具有挑戰性，“有時這看起來幾乎像是一個神話般的目標”，貝特曼說。
首先，生物標記蛋白質在人體 5 公升血液中的稀釋度比在 125 毫升腦脊髓液中的稀釋度高 40 倍。而且，與僅清洗大腦和脊髓的腦脊髓液不同，血液中充滿了來自身體各部位的蛋白質。此外，雖然 tau 蛋白的產生主要局限於大腦，但澱粉樣蛋白是由許多器官的細胞產生的，這使得解釋澱粉樣蛋白的測量變得更加困難。
瑞典隆德大學的神經學家奧斯卡·漢森(Oskar Hansson) 表示，自從澱粉樣蛋白PET 掃描出現以來，數十篇聲稱在血液中發現阿茲海默症訊號的論文充斥著文獻，但這些研究不一致且不可重複。 “我們需要比腦脊髓液敏感幾個數量級的檢測方法。”
此類檢測方法分為兩個陣營之一：一種使用黏附澱粉樣蛋白和 tau 蛋白的抗體；另一種使用黏附澱粉樣蛋白和 tau 蛋白的抗體。另一種依賴質譜法，這是一種用於識別和量化複雜混合物中分子的方法。在過去十年左右的時間裡，這兩種方法的靈敏度都得到了提高，生物標記測試現在可以持續提供準確的結果。 2010 年代中期，首次使用質譜法對兩種澱粉樣蛋白進行了準確可靠的血漿生物標記測試。幾年後，基於 tau 蛋白的血漿生物標記物問世。
在血液中進行研究的 tau 蛋白種類
研究人員繼續尋找阿茲海默症蛋白的其他變體，特別是某些形式的 tau 蛋白，以提供更準確的生物標記。
tau 蛋白的主要生物學功能之一是穩定神經元內部，幫助形成稱為微管的支架。隨著阿茲海默症的進展，tau 蛋白變得越來越可溶並從微管上脫落。它們也會變得更粘，凝結成原纖維。英國愛丁堡大學的神經科學家塔拉·斯皮雷斯·瓊斯說：“這對神經元來說是雙重毒性打擊。”
tau 分子化學性質的變化使其更易溶解：它佈滿了磷酸基團，或被磷酸化。蛋白質上磷酸基團的確切位置似乎具有生物學意義，並且在特定位置磷酸化的 tau 形式已被證明是有用的生物標記。目前用於腦脊髓液診斷的 tau 生物標記 p-tau181 在 181 位被磷酸化。這種變體是第一個在血液中進行研究的 tau 蛋白種類，但很快就發現了更好的選擇。
p-tau217 幾乎 100% 準確地預測阿茲海默症病理
2019 年初，Hansson 決定分析來自瑞典 BioFINDER-2 隊列（包括患有和未患有癡呆症的人）的 1,400 多個儲存血漿樣本中的一種名為 p-tau217 的變體。那年 11 月，在一次會議上，他隨意打開了一位博士後研究人員的電子郵件。它包含了研究結果。 「我驚呆了，」他回憶道。 “p-tau217 幾乎 100% 準確地預測了試驗參與者的大腦是否患有阿茲海默症病理。”他接下來要說話，但他的思緒卻在搖晃，無法集中註意力。 “這看起來好得令人難以置信。”
為了確保這是真的，他與同事一起分析了來自美國一個獨立隊列和哥倫比亞一個由遺傳性早發性阿茲海默症患者組成的隊列的樣本。結果全部一致，研究於 2020 年 7 月發表6。
p-tau217 的重要性已在許多其他臨床研究中得到證實。事實上，它的效果非常好，以至於一些研究人員在臨床試驗中使用它，而沒有伴隨澱粉樣蛋白生物標記。但是，儘管這種蛋白質對於診斷目的非常有用，但它卻引發了一個生物學之謎。
推動了旨在減少 tau 蛋白產生的療法的開發
研究表明，它不僅與導致疾病症狀的 tau 蛋白纏結有關，還與澱粉樣斑塊負載有關5。科學家曾假設澱粉樣蛋白先於 tau 蛋白參與阿茲海默症的進展，因此這項意外的觀察結果讓他們重新思考可溶性 tau 蛋白在疾病中的作用。 Hansson 表示，這表明澱粉樣斑塊直接誘導 tau 蛋白磷酸化方式發生轉變，而 tau 蛋白磷酸化的變化早在大腦中出現可見且具有破壞性的 tau 蛋白纏結之前就開始了。 「這推動了旨在減少 tau 蛋白產生的療法的開發，」他說。
但 p-tau217 並不是生物標記探索的終點。例如，它不能告訴臨床醫生很多關於某人的預後的信息。 「用於阿茲海默症診斷的 p-tau217 的開發使我們達到了 PET 之前的黃金標準，」Bateman 說。 「但我們需要一系列血液生物標記——幫助我們追蹤疾病的臨床病程，並告訴我們當我們試圖針對疾病的不同方面（例如發炎）時，大腦中發生了什麼。”
科學家對 tau 分子中實際將其固定在纏結中的部分特別感興趣。去年，貝特曼的團隊針對該區域開發了一項測試，結果顯示該區域的存在與纏結和認知症狀的嚴重程度相關7。研究人員目前正在開發一種基於血液的檢測方法。
重新思考如何評估阿茲海默症的治療方法
其他液體生物標記正在幫助追蹤阿茲海默症病理學的進一步方面，這可能有助於定義疾病階段或提供其他臨床見解。 「生物標記在引導我們了解大腦在這種疾病中如何變化方面提供了非常豐富的信息，」斯皮雷斯-瓊斯說。
研究人員呼籲重新思考如何評估阿茲海默症的治療方法
其中一個生物標記是一種有助於維持神經膠質細胞結構的蛋白質，神經膠質細胞本身為神經元提供支持。在疾病過程中，神經膠質原纖維酸性蛋白（GFAP）水準增加；當用抗體去除斑塊時，它們會減少。測量 GFAP 可以預測所有類型癡呆症未來的認知能力下降。
「組學」技術來尋找阿茲海默症相關的分子
另一種可以顯示認知能力下降速度的蛋白質是神經絲輕鏈（NfL），它發出神經元正在崩潰的訊號。它的水平可以預測神經退化的強度，儘管與 GFAP 一樣，它不能將阿茲海默症與其他類型的癡呆症區分開來8。
研究人員越來越多地利用流行的「組學」技術來尋找更多與阿茲海默症相關的分子。這些技術全面分析生物體中從基因到蛋白質的不同類型的分子。例如，二月發表的一項蛋白質體學研究發現了至少三種與阿茲海默症新近相關的蛋白質9。 「越來越多的血漿生物標記資訊豐富，使我們能夠在整個疾病範圍內評估阿茲海默症的神經生物學，」艾森說。
廉價且快速的血液生物標記
廉價且快速的血液生物標記在阿茲海默症的臨床試驗中產生了巨大的影響。他們已經讓臨床試驗的招募變得更容易、更快捷，而且不會失去準確性。它們允許臨床醫生選擇那些受益最大的人，監測治療控制疾病的效果，並決定是否以及何時需要開始另一輪治療。
三種已批准的阿茲海默症藥物中的兩種的試驗正在使用血液生物標記來選擇參與者並監測疾病。兩種治療方法都是抗澱粉樣蛋白抗體：lecanemab 已在美國、日本和中國獲得批准，donanemab 已在美國獲得批准。在美國獲得批准的早期藥物阿杜卡單抗的試驗進行得太早，無法利用血液標記物。
血液生物標記將在這些藥物和其他正在開發的澱粉樣蛋白清除藥物的新的和持續的試驗中發揮重要作用，使臨床醫生能夠儘早招募沒有症狀的患者。如果不進行血液檢查，這太困難且昂貴。神經學家預測，在早期階段對患者進行治療最有可能阻止疾病的蔓延。
評估阿茲海默症早期診斷的成本效益
即使在這些藥物廣泛使用之前，血液檢測也將成為臨床醫生的主要支持，僅根據症狀分析，臨床醫生就會誤診約四分之一的病例。在瑞典一項對 1,200 多名初級和二級護理中存在認知障礙的人進行的研究中10，臨床醫生提供的血液檢測結果將其診斷的準確性提高到 90% 以上。
肖特說，在英國，只有 65% 左右的癡呆症患者得到了任何診斷，只有 2% 的人進行了腦脊髓液測量或腦部掃描以進行分子診斷，因為記憶診所沒有能力進行這些診斷。 “然而，診斷對於規劃、治療選擇甚至臨床試驗都非常重要。”他正在領導一項針對英國各地記憶診所的 1,100 名患者的研究，以了解血液檢測對臨床醫生診斷的支持效果如何，以及如何改善結果。該研究還將與倫敦政治經濟學院合作評估阿茲海默症早期診斷的成本效益。
十五年前，大多數製藥公司在看不到希望的情況下縮減了大腦研究的規模，或者乾脆退出。但由於最近的突破，業界對阿茲海默症的投資已全面恢復。 「現在精靈已經從瓶子裡出來了，」肖特說。 “我們已經達到了一個轉折點——阿茲海默症是一種可以檢測和治療的生物過程。”