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最近在《International Journal of Molecular Sciences》上公佈來自美國政府資助八項體內 Opaganib 研究的強而有力臨床前數據，其支持 Opaganib 作為核輻射損傷治療劑的潛力，以用於國土安全材料威脅醫療對策 (MCM) 和抗腫瘤放射治療
Opaganib 是一種高度穩定、保質期超過五年的口服小分子藥丸，且易於管理和分發，如果獲得批准，可支援政府潛在的中央儲備，以用於大規模傷亡核輻射事件
與目前批准的碘片等選擇不同，Opaganib 建議的輻射損傷保護作用並不局限於特定的放射性物質或身體的個別部位。相反，Opaganib 的作用機制被認為可以抑制游離輻射毒性和對正常組織的炎症損傷，並促進造血幹細胞免受輻射損傷的影響，從而可支援提高存活率和降低發病率
來自多個以腸胃為中心的體內模型觀察結果表明，Opaganib 可以保護正常組織免受游離輻射暴露或癌症放射治療造成的損傷，提高抗腫瘤活性、對電化療的反應、耐受性和存活率
對 Opaganib 在骨髓中的輻射保護能力的獨立外部體內研究也表明，對致死和半致死全身照射的存活率亦有所提高
RedHill 及其合作夥伴 Apogee Biotechnology Corporation 最近發起另一項研究，以評估 Opaganib 對輻射誘導的血液學和腎毒性的保護作用
根據美國食品及藥物管理局 (FDA) 對 Opaganib 的具體指導，並在最近與 FDA 安排的跟進會議上，RedHill 預計將 Opaganib 開發為國土安全核醫療對策，以遵循動物規則，當人體臨床試驗不符合倫理或不可行時，關鍵的動物模型功效研究適用。公司已與美國和其他政府就進一步的支援、資金和開發途徑進行討論
獲醫療對策產品應用批准的贊助商，可符合資格獲得醫療對策優先審評劵
公司在 2019 冠狀病毒病、其他疫情準備抗病毒適應症和腫瘤學上繼續開發 Opaganib，將其定位為用於多種適應症的主要管道產品
以色列特拉維夫及北卡羅來納州羅里2022年11月16日 /美通社/ -- RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL)（簡稱「RedHill」或「公司」）是一家專業的生物製藥公司，今天宣佈加速 Opaganib 的開發計劃，為輻射損傷和癌症放射治療提供保護。在《International Journal of Molecular Sciences》最近發表一篇題為「Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy」（Opaganib 防止輻射毒性：對國土安全和抗腫瘤放射治療的影響」的文章中，描述 RedHill 和 Apogee Biotechnology Corporation（簡稱「Apogee」）進行由美國政府資助的八項體內研究的集體結果，以及其他實驗，建立了 Opaganib[1] 潛在的核輻射防護能力[2]。
該篇文章重點介紹在輻射毒性和癌症放射治療環境提供防護方面進行的多項研究觀察結果。在相關研究模型中，Opaganib 與保護腸胃等正常組織免受游離輻射暴露或癌症放射治療引起的輻射損傷有關，以及改善抗腫瘤活性、對電化療的反應以及提高耐受性和存活率。其他獨立研究證明了 Opaganib 在骨髓中的輻射防護能力，其中 Opaganib 在受到致死和半致死全身輻射照射的小鼠中顯示增強了存活率[3]。
RedHill 營運總監兼研發主管 Gilead Raday 表示：「在與 FDA 進一步保持一致的情況下，我們打算根據之前針對預期適應症的特定 Opaganib 的 FDA 指引，遵循動物規則路徑來批准 Opaganib。醫學對策的開發可能遵循動物規則，當人體臨床試驗不符合倫理或不可行時，關鍵的動物模型功效研究適用。此外，我們打算尋求加快開發時間框架和獲得醫療對策優先審評券的資格。隨著越來越多大眾意識到需要採取物質威脅醫學對策，以及在這些體內腸胃聚焦輻射毒性和癌症放射治療研究中看到的正面觀察結果，以及表明 Opaganib 在骨髓中的潛在輻射防護能力的外部數據，我們加快開發計劃，以進一步測試 Opaganib 作為核輻射毒性的保護劑。我們最近與合作夥伴 Apogee 開展一項新研究，以評估 Opaganib 對輻射誘導的血液學和腎毒性的保護作用。擬訂與 FDA 舉行另一次會議，以尋求有關國土安全醫療對策批准途徑的進一步指導。公司亦已開始與美國和國際上的多個政府機構就資金和其他政府支援進行討論。 重要的是，已在 470 多人的其他適應症研究以及擴大使用範圍內證明 Opaganib 的安全性和耐受性。Opaganib 作為一種高度穩定、保質期超過五年的口服小分子藥丸，可支援政府儲備潛在的中央對策。」
減輕輻射毒性是政府關注的一個領域。美國政府研究工作的一個關鍵優先事項是尋找長保質期、易於分發和管理的藥物，以便可能納入國家策略儲備。此類藥物用於涉及簡易核或放射性散佈裝置的大規模傷亡核輻射事故，應具有廣泛的防護能力，能夠在輻射暴露後 24 小時或更長時間給藥，安全且易於分發給需要治療的大量人群，以應對高劑量全身輻射暴露的急性影響。
目前，據公司所知，只有四種 FDA 批准的醫療對策治療方法可用， 其中三個選項僅限於由少數特定放射性物質或身體特定部位引起的影響。碘化鉀（碘片）旨在用於防止甲狀腺因放射性碘的釋放而受損。它的作用是防止甲狀腺吸收放射性碘，但似乎不能保護身體其他部位免受輻射，除非在暴露後立即給予，否則益處有限。另外兩種，普魯士藍和 DTPA（二乙烯三胺五醋酸）透過限制特定材料在體內的半衰期來提供保護：放射性銫和鉈（在普魯士藍的情況下），以及放射性鈈、鋂和鋦（在 DTPA 的情況下）。第四種選擇，Filgrastim，用於治療由高劑量輻射引起的急性輻射綜合症。Filgrastim 似乎不能保護身體免受輻射本身的影響，它透過刺激新白細胞的產生來保護身體免受感染，在存在輻射引起的骨髓破壞情況下，身體不能再做到這點，只要有活的幹細胞可以刺激。
我們相信 Opaganib 的保護將不限於特定的放射性物質或身體的個別部位。輻射暴露造成的大部分損害是由繼發於游離輻射本身影響的炎症引起，稱為「急性輻射綜合症」。Opaganib 是一種鞘氨醇激酶 2 (SK2) 抑制劑，被認為透過一種抗炎作用機制發揮其保護作用，涉及神經酰胺升高和減少人類細胞中的 1-磷酸鞘氨醇 (S1P)，以抑制對正常組織的炎症損傷，從而抑制意外游離輻射暴露的毒性。文獻中還報導，抑制鞘氨醇激酶 2 可促進造血幹細胞的活力和穩健性，即使面對輻射損傷，也能提高存活率。
由美國政府資助的 Opaganib 輻射毒性保護研究，結果總結：
Opaganib 對 C57BL/6 小鼠 TBI（全身放射治療）致死率的影響
以賦形劑治療的小鼠出現明顯症狀，表明嚴重的腸胃損傷，所有動物都必須在輻射暴露後的 14 天內實施安樂死。相比之下，在 Opaganib 治療組中觀察到保護作用，其中 71% 的小鼠無限期存活。
Opaganib 在小鼠小腸中的積聚和藥效學
在以賦形劑治療的小鼠中，觀察到小腸中的 TNFα 表達早在全身放射治療 (TBI) 後 1 小時升高，並在至少 26 小時內保持高位。相比之下，觀察到使用 Opaganib 預先治療不僅可以阻斷全身放射治療對 TNFα 的誘導，而且還可以將組織 TNFα 水平降至低於基線水平，表明 Opaganib 在小腸中的生物分佈時間延長，足以抑制 SK2 和輻射引起的炎症。
Opaganib 對全身放射治療後腸胃損傷的影響
與未照射的對照相比，在使用賦形劑治療的動物中觀察到絨毛高度在輻射後降低（絨毛是腸道吸收營養能力和指示腸道健康的關鍵組成部分）。相反，接受 Opaganib 治療的小鼠，其絨毛高度保持不變。此外，雖然所有組在 10 天後都有細胞耗竭的證據，但與使用賦形劑的對照組相比，在照射後 4 天，接受 Opaganib 治療的小鼠中，存在顯著更多的細胞 (p<0.001)，治療之間的這種差異在第 10 天幾乎解決。
Opaganib 對 C57BL/6 小鼠部分擋塊照射致死率的影響
在多種情況下，利用部分骨髓擋塊，涉及不同的照射水平和不同的給藥方案，觀察到 Opaganib 可降低死亡率，而輻射照射前後均給予 Opaganib 時改善最大，並將給予最高輻射劑量 16 格雷 (Gy) 的小鼠的死亡率從 82% 降至 4% (p<0.001)。
由美國政府資助的 Opaganib 癌症放射治療研究，結果總結：
Opaganib 對細胞放射敏感性的體外作用
Opaganib 似乎可以防止輻射照射誘導的細胞死亡，觀察顯示輻射水平需要殺死 50% 和 90% 的腸上皮細胞，分別從 5.56 和 12.16 格雷增至 6.46 和 13.2 格雷。此外，觀察到 Opaganib 透過輻射增加對轉化的胰臟癌細胞的殺傷，特別是在 15 格雷的高劑量下 (p<0.05)。
Opaganib 與輻射組合對腫瘤生長（多種癌症類型）的體內影響：
胰臟癌模型：單獨使用全身放射治療或單獨使用 Opaganib 治療可顯著降低腫瘤生長（分別為 p<0.05 和 p<0.001）。與對照組或單獨的全身放射治療組相比，Opaganib 與全身放射治療聯合治療與顯著減少腫瘤生長有關（每次比較 p<0.01），但由於該藥物在該模型中具有很強的抗腫瘤活性，因此與單獨使用 Opaganib 沒有顯著差異。重要的是，使用 Opaganib 治療並不能保護腫瘤免受放射治療影響。
黑色素瘤和 E0771 乳癌模型：觀察到 Opaganib 加全身放射治療具有與單獨使用全身放射治療相同或更好的抗腫瘤活性。同樣，Opaganib 與腫瘤對分割放射治療的反應減弱無關，並且未觀察到放射治療導致的體重減輕增加。
頭頸癌模型：與對照（賦形劑）組相比，觀察到單獨使用 Opaganib 治療略微減少腫瘤生長，而觀察到全身放射治療 + Cisplatin 顯著減少腫瘤生長 (p<0.001)。Opaganib 聯合全身放射治療 + Cisplatin 治療與腫瘤生長的最大減少相關，並且此類治療組在第 21 天和之後的觀察結果明顯優於全身放射治療 + Cisplatin (p<0.02)。同樣，Opaganib 與腫瘤反應減弱或體重減輕增加無關。
關於 Opaganib (ABC294640)
Opaganib 是一種新的化學實體，是一種口服給藥的一流專有選擇性鞘氨醇激酶 2 (SK2) 抑制劑，具有抗炎、抗癌、輻射防護和抗病毒活性。
Opaganib 被認為透過同時抑制人類細胞中的三種鞘脂代謝酶（SK2、DES1 和 GCS）來抑制多種途徑、誘導自噬和細胞凋亡，以及破壞病毒複製而起作用。
在腫瘤學和放射學環境中，已觀察到 Opaganib 可提高神經酰胺和減少細胞中的 1-磷酸鞘氨醇 (S1P)，這些條件可提高輻射的抗腫瘤功效，同時抑制對正常組織的炎症損傷，從而有可能抑制意外游離輻射 (IR) 暴露引起的毒性和改善患者對電化療的反應。Opaganib 還獲美國食品及藥物管理局 (FDA) 指定為用於治療膽管癌的孤兒藥，並正在晚期膽管癌的第 2a 期研究中進行評估。一項前列腺癌研究中的患者招募、治療和分析正在進行中。Opaganib 已準備提交新藥臨床的第 1 期電化療研究方案。
Opaganib 已顯示對 SARS-CoV-2、多種變種和其他幾種病毒（如甲型流感）的廣泛作用、宿主導向的抗病毒活性。作為宿主標靶，基於迄今為止積累的數據，Opaganib 有望保持對新出現的變種病毒有效。在對中度至重度 2019 冠狀病毒病住院患者的第 2/3 期臨床數據的預先指定分析中，口服 Opaganib 在標準護理的基礎上與安慰劑相比，在關鍵患者亞群中表現出改善的病毒 RNA 清除、更快的恢復時間和顯著降低的死亡率。Opaganib 全球第 2/3 期研究的數據已向同行評審提交，最近在 medRxiv 發表。
Opaganib 在腎纖維化方面也顯示出正面的臨床前結果，並有潛力針對多種腫瘤、放射防護、病毒、炎症和腸胃適應症。
關於 RedHill Biopharma
RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) 是一家專注於腸胃道和傳染病的專業生物製藥公司。RedHill 推廣腸胃藥物，Movantik® 是治療成人鴉片類藥物引起的便秘[4]、Talicia® 則用於治療成人感染的幽門螺桿菌 (H. pylori)[5]，以及用於治療成人因水土不服而腹瀉的 Aemcolo®[6]。RedHill 的主要臨床後期開發計劃包括：(i) RHB-204 正在進行一項針對肺非結核分枝桿菌 (NTM) 疾病的第 3 期研究；(ii) Opaganib (ABC294640) 是一種一流的口服廣效、宿主導向 SK2 選擇性抑制劑，針對多種適應症，包括疫情準備，針對 2019 冠狀病毒病住院患者的第 2/3 期計劃，以及正在進行的腫瘤學第 2 期計劃和輻射防護計劃；(iii) RHB-107 (upamostat) 是一種口服廣效、宿主導向的絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有預防疫情的潛力，處於作為 2019 冠狀病毒病非住院症狀性治療藥物的第 3 期開發階段，並針對多種其他癌症和胃腸炎症疾病；(iv) RHB-104 在克隆氏症 (Crohn's disease) 的第一個第 3 期研究取得正面結果；(v) RHB-102在急性腸胃炎和胃炎的第 3 期研究取得正面結果，IBS-D 的第 2 期研究亦取得正面結果。有關公司的更多資訊，請瀏覽 www.redhillbio.com/twitter.com/RedHillBio。
本新聞稿包含構成 1995 年《私人證券訴訟改革法案》所定義的前瞻性陳述。此類陳述之前可能會出現「打算」、「可能」、「將會」、「計劃」、「期望」、「預期」、「預測」、「估計」、「目標」、「相信」、「希望」、「潛力」等詞語或類似詞語。前瞻性陳述基於某些假設，並受到各種已知和未知的風險和不確定性的影響，其中許多超出了公司的控制範圍，無法預測或量化，因此，實際結果可能與此類前瞻性陳述所表達或暗示的結果存在重大差異。此類風險和不確定性包括 Opaganib 不會提高神經酰胺和減少細胞中 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 的風險，提高輻射的抗腫瘤功效，同時抑制對正常組織的炎症損傷，在腫瘤學和放射學環境中，有可能抑制意外游離輻射 (IR) 暴露引起的毒性並改善患者對電化療的反應，FDA 不同意公司針對任何適應症提出的 Opaganib 開發計劃的風險，臨床前研究的觀察結果不能指示或預測臨床試驗結果的風險，Opaganib 不會被證明是廣泛作用、以宿主為導向的疫情防範候選治療方法的風險，Opaganib 的關鍵第 3 期試驗將不會啟動或此類試驗成功的風險，即使成功，此類研究和結果可能不足以用於監管申請，包括緊急使用或市場拚推廣申請，並且監管機構可能需要對 Opaganib 進行額外的 2019 冠狀病毒病研究，以支持此類潛在應用以及 Opaganib 對 2019 冠狀病毒病患者的使用或營銷，Opaganib 將不會有效對抗新出現的病毒變種，以及與 (i) 公司研究、製造、臨床前研究、臨床試驗和其他治療候選藥物開發工作的啟動、時間、進展和結果相關的風險和不確定性，以及其商業產品以及未來可能收購或開發的商業產品的商業發佈時間；(ii) 公司將其治療候選藥物推進臨床試驗或成功完成其臨床前研究或臨床試驗的能力 (iii) 公司可能需要進行的額外研究的範圍、數量和類型，以及公司收到的治療候選藥物的監管批准，以及其他監管備案、批准和反饋的時間；(iv) 公司候選治療藥物和 Talicia® 的製造、臨床開發、商業化和市場接受程度；(v) 公司成功商業化和推廣 Movantik®、Talicia® 和 Aemcolo® 的能力；(vi) 公司建立和維持企業合作的能力；(vii) 公司獲得獲准在美國上市的產品的能力，這些產品取得了商業成功，並建立和維持了自己的營銷和商業化能力；(viii) 對本公司候選治療藥物的性質和特徵的解釋以及其治療候選藥物在研究、臨床前研究或臨床試驗中獲得的結果；(ix) 公司業務模式的實施、其業務和治療候選者的策略計劃；(x) 公司能夠建立和維持涵蓋其治療候選藥物和商業產品的知識產權的保護範圍，以及在不侵犯他人知識產權的情況下開展業務的能力；(xi) 公司向其許可其知識產權的各方違反其對公司的義務；(xii) 對公司開支、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；(xiii) 根據公司的擴大准入計劃，使用研究藥物的患者遭受不良事件的影響；(xiv) 來自公司行業內其他公司和技術的競爭。有關公司的更多詳細資訊及可能影響前瞻性陳述實現的風險因素，請參閱公司向美國證券交易委員會 (SEC) 提交的文件，包括公司於 2022 年 3 月 17 日向 SEC 提交的 20-F 表格年度報告，以及公司於 2022 年 11 月 10 日向 SEC 提交的 6-K 表格報告。本新聞稿中包含的所有前瞻性陳述僅在本新聞稿發佈之日作出。除非法律要求，否則公司不承擔更新任何書面或口頭前瞻性陳述的義務，無論是由於新資訊、未來事件或其他原因。
公司聯絡人： Adi Frish
企業及業務發展總監
RedHill Biopharma
+972-54-6543-112
[email protected]
類別：研發
[1] Opaganib is an investigational new drug, not available for commercial distribution.
[2] Maines LW, Schrecengost RS, Zhuang Y, Keller SN, Smith RA, Green CL, Smith CD. Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(21):13191. https://doi.org/10.3390/ijms232113191.
[3] Li C. et al., Loss of Sphingosine Kinase 2 Promotes the Expansion of Hematopoietic Stem Cells by Improving Their Metabolic Fitness. Blood. October 2022;140(15):1686-1701.
[4] Movantik® (naloxegol) 適用於阿片類藥物引起的便秘 (OIC)。關於完整處方資訊，請查閱：www.movantik.com
[5] Talicia® (Omeprazole magnesium、Amoxicillin 及 Rifabutin) 適用於治療受幽門螺桿菌感染的成人。關於完整處方資訊，請查閱：www.Talicia.com。
[6] Aemcolo® (rifamycin) (Rifamycin) 適用於治療成人中由大腸桿菌非侵入性菌株引起的水土不服腹瀉。有關完整的處方資訊，請參閱：www.aemcolo.com。