看過大愛台的「你好，我是誰」嗎？隨著醫療進步、壽命延長，阿茲海默症（Alzheimer's disease，AD）已經成為世界性的疾病。根據衛福部統計，65歲以上罹患阿茲海默症者的比例為百分之五，但到了85歲以上，這個比例上升到百分之二十！這意味著，活得愈久，罹患阿茲海默症的機率就愈高，可說是「到得這一身，難逃那一日」呢！
在老年失智的族群中，阿茲海默症佔了大約六到七成。關於病因，目前還沒有定論，但是在患者的腦神經細胞中可以觀察到蛋白質沈積的現象，尤其以「Aβ類澱粉蛋白」的沈積最為明顯。我們的每一條腦神經細胞都有多達一萬個突觸連結點，靠著這些突觸連結點神經細胞可以互通消息，就像大都市中繁忙的公路網一般。
腦神經細胞平常靠著稱為「自噬作用」（autophagy）來清除細胞中不需要、或不正常折疊的蛋白質（如Aβ類澱粉蛋白），來讓細胞維持正常的功能。當這些不需要或不正常折疊的蛋白質增加的時候，腦神經細胞的發炎反應會開始上升，這時候自噬作用也應該要同時上升，才能將這些蛋白質們清除乾淨。「自噬作用」就像廚餘機，可以清理腦中的蛋白質廢棄物。然而，在老化或阿茲海默症的人，雖然發炎反應會因應不正常的蛋白質增加而上升，自噬作用卻沒有隨之加速，反而下降了。如此一來，腦中的蛋白質就開始囤積，塞住神經的傳導，使得神經信息的傳遞不順暢，就像高速公路塞車般，車流速度慢了下來，記憶就出現了缺損。此時，患者開始記不得回家的路、忘記自己的名字、說過的話、作過的事，到最後連正常的生理功能都無法執行。
過去二三十年，許多研究團隊嘗試著開發清除Aβ類澱粉蛋白的藥物，希望能達成有效治療阿茲海默症的目的，但成效不大，所以許多科學家轉向降低發炎反應及其他造成腦神經細胞傳導變慢的機轉尋求解方。最近慈大校長劉怡均教授找到了一個M01的化合物，可以提升自噬作用，並顯著地降低腦神經細胞內的發炎反應。服用M01的小鼠，其短期工作記憶與長期增益效應（建立長期記憶的重要細胞機制）的啟動都有改善。這項研究成果已發表在影響係數5.7的國際期刊《老化神經科學前沿》（Frontiers in Aging Neuroscience）上。
M01是人工合成的化合物，劉校長的研究團隊發現，使用了M01的阿茲海默小鼠，其短期工作記憶及方向記憶恢復了，這可由如T型迷宮及水迷宮的反向學習等測試證實。服用 M01後，小鼠大腦海馬迴中與自噬作用相關的分子表達增加，而發炎體相關蛋白質（如NLRP3）的表達量則減少。進一步測試後發現，M01可能是經由調節可降解蛋白質的泛蛋白化(ubiqutination)過程中的重要分子E3連接酶(E3 ligase)，使自噬作用上升、發炎反應下降，當自噬作用與發炎反應達到健康的平衡後，即可反轉阿茲海默症造成的工作及方向記憶缺損。
有意思的是，在劉校長實驗室中研究的另一項化合物E412雖然也可以反轉阿茲海默症造成的記憶缺損，但一向被認為相當關鍵的Aβ類澱粉蛋白的量，在經此化合物處理過的阿茲海默小鼠腦中並沒有明顯變化。這可能是因為實驗中使用的小鼠們剛發病，累積的Aβ類澱粉蛋白還不多，也可能是E412的功效與Aβ類澱粉蛋白量的變化不相關。對照最近關於Aβ*56類澱粉蛋白的新聞，劉校長研究團隊的發現也提醒了我們，關於阿茲海默症的成因其實相當複雜，究竟Aβ類澱粉蛋白是阿茲海默症的因？亦或是果？科學家們仍在探索，Aβ*56只是類澱粉蛋白中的一個類型，過去幾十年來主要的研究都集中在Aβ40及Aβ42，因此此次Aβ*56的論文風波並不會造成類澱粉蛋白假說的失效，而是奠基於Aβ*56類澱粉蛋白的研究必須重新檢視實驗結果的闡釋。過去也曾有研究發現，持續寫日記的修女，雖然往生後腦神經細胞中仍有Aβ類澱粉蛋白堆積，但她們的認知功能並未衰退。因此，類澱粉蛋白的堆積到什麼程度是可以處理的，到了什麼嚴重的程度就無法挽回應該是科學家們現在要聚焦的重點。好比森林大火起於星星之火，當發現星火時，也就是類澱粉蛋白堆積的程度仍不至於影響記憶功能時，及時撲滅或許還來得及，如果一旦釀成森林大火，那麼動用再多的消防隊員，再多的水和化合物可能都為時已晚。
HECT-E3連接酶是「E3連接酶」家族的成員之一，它們的功能就是將不需要或不正常折疊的蛋白質接上泛素（ubiquitin）。接上泛素以後的蛋白質，就會被泛蛋白化的過程分解掉。目前已知的E3連接酶有五百到一千個，它們就像細胞中的環保菩薩，負責把不需要的東西加上標籤以進行分解。HECT-E3連接酶負責處理啟動自噬作用的蛋白像是Beclin-1，當自噬作用功能低下時，若能調節HECT-E3連接酶，使它的工作效率稍降，以提升自噬作用，就可維持大腦內對於不正常蛋白質的清消。
劉怡均校長的研究團隊將會繼續研究M01的作用機轉，透過與生科系主任許豪仁教授的合作，以分子模擬的方式找出除了HECT-E3連接酶以外，是否有其他的E3連接酶與M01有互動，選擇出有潛力的藥物候選分子。另外，劉校長的研究團隊也投入研發其他能反轉阿茲海默症記憶退化的草藥化合物，希望在不久的將來，能有效地預防、治療阿茲海默症引發的記憶退化。
參考文獻：
Pavithra Suresh et. al., 2022. Attenuation of HECT-E3 ligase expression rescued memory deficits in 3xTg-AD mice. Frontiers in Aging Neuroscience. doi: 10.3389/fnagi.2022.916904
撰文／葉綠舒；攝影／曾繼鋒