2000年開始大聯盟生涯的Santana可說是一代強投，曾在2004、2006年二度獲得賽揚獎殊榮，生涯累積139勝78敗、防禦率3.20，送出1988次三振。
不過自從2010年因肩膀傷勢提前球季報銷後，Santana的大聯盟之路便不再順遂，在2012年遭到紐約大都會買斷合約後便未曾在大聯盟出賽。
一直尋求復出機會的Santana在2014、2015球季都曾先後和巴爾的摩金鶯、多倫多藍鳥簽下合約，但最終都無法再度於大聯盟登板。
Santana近年最大的亮點是曾在2012年6月2日面對聖路易紅雀的比賽中以134球完封全場，投出大都會隊史首次也是至今唯一一次的無安打比賽。
但最終他在該球季僅繳出出賽21場、主投117局、6勝9敗、防禦率4.85，差強人意的成績單，從此未曾再站上大聯盟的投手丘。