古巴飛彈危機緊扣心弦，1962年10月15日中央情報局（CIA）告知甘迺迪（JFK），U2偵察機確認蘇聯在古巴的飛彈陣地，甘迺迪22日發表全國演說，27日危機結束，美蘇分別撤出部署在土耳其、義大利與古巴的核彈，全球免於第三次大戰的危機。
豬灣事件後，蘇聯領導人赫魯雪夫（Nikita Khrushchev）見甘迺迪缺乏領導信心，1962年初秘密派遣專家前往哈瓦那，興建飛彈陣地，運送中程飛彈前往古巴，五角大廈評估核彈危機逼近，首都華盛頓與大城紐約均在射程範圍。
在甘迺迪22日發表的強硬廣播電視演說，明示將不惜一切手段迫使莫斯科撤核彈，演說期間，多艘美國驅逐艦在加勒比海封鎖蘇聯船艦進入，4艘配置核彈的蘇聯潛艇在水下待命，莫斯科一聲令下，就可以核彈攻擊美國本土。
美國出現民眾儲油備糧，但沒人清楚要往哪跑；克里姆林宮徹夜未眠，赫魯雪夫仍故作輕鬆欣賞美國聲樂家在莫斯科的歌劇演出，但於24日透過塔斯社（TASS）回應美國此舉將引發戰爭；甘迺迪忙著周旋鷹派軍方，在入侵、轟炸與封鎖古巴3選項中，決定海上封鎖。
美蘇瀕臨爆發核戰邊緣，教宗聖若望二十三世發電報給甘迺迪與赫魯雪夫，期望兩人以天下蒼生為重；分隔的柏林進入準戰爭狀態，全球緊繃；期間雙方均透露願意協商的訊號，高層特使開始互動，美方願意撤出位於土耳其與義大利的核彈，並保證不會入侵古巴，蘇聯同意不再運送裝備，並撤核彈。
甘迺迪與赫魯雪夫的秘密共識於27日透過密使在華府確認，莫斯科電台28日報導，赫魯雪夫下令拆卸古巴核彈運回蘇聯，甘迺迪回應，這是對和平的重要與建設性貢獻，13天的戰爭危機畫下句點。
史學家多認為，古巴危機在軍事壓力與外交斡旋中落幕，戰爭得以避免，立下「危機秘密外交」的成功案例，全球都是贏家，並設下高層直接溝通的慣例。
美國輿論高度讚揚甘迺迪的「傳奇」，不過也有學者認為，真正的贏家是獨裁者斐代爾．卡斯楚（Fidel Castro），他透過飛彈危機以小搏大，獨裁政權延續至今。
當年美蘇均以電報為溝通工具，往來費時，也摸不透彼此的真正意向，雙方無所不用其極偵蒐，連記者準備隨美軍登陸古巴的談話都成為間諜回報的訊息。