儘管美國多次對中國在南海人造島礁及設置軍事設施表達反對，也出動軍艦航行南海，但王毅不久前針對中國在西沙群島的永興島部署地對空飛彈的訊息強勢回應，指中國有權在領土範圍內部署防衛設施，美中在南海議題上再度過招，勢必成為王毅此行訪美焦點。
而唐納（Mark Toner）在今天的每日新聞簡報會上，未主動提及南海議題，但有記者問，美、中兩位外長明天會面，「美國將如何表達中國在南海的作為，和美國防衛夏威夷有何不同？」唐納先對問題表達疑惑後笑著回應「夏威夷是美國的一個州」，緊接著謹慎地指出，美國對此已多次清楚表達，想看到中國停止在南海軍事化的活動，因這些活動都是升高緊張情勢。
唐納還說，美國認為，應讓南海主權各聲索方能透過外交機制降低緊張，以和平方式解決爭議，同時，美國會促使中國降低緊張、停止軍事化的作為。
唐納在記者會一開始則主動表示，凱瑞與王毅會面，包括氣候變遷、朝鮮半島核議題、網路安全及美中的共同關切與共同利益，都將是雙方談論主題。
另外，大陸外交部發言人華春瑩昨天在北京的例行記者會上回答提問時則重申，台灣是中美關係中最重要且敏感的議題；她還稱，美方應恪守堅持「一中政策」、遵守「中美三個聯合公報」、「反對台獨」的承諾，「不向台獨勢力發出錯誤信號」，以實際行動支持兩岸關係和平發展。
而曾任國台辦主任的王毅22日-25日訪美，除會晤美國官員，他於25日還將在華府智庫「戰略暨國際研究中心」（CSIS）舉行「半公開」研討會，講述「中國的外交政策及美中關係」，不過，這場研討會僅限獲邀來賓到場參與。