行政院長毛治國指示，如果全國疫情超過1萬例或是高雄的疫情超過1000例，中央將成立流行疫情指揮中心。
行政院發言人孫立群晚間表示，由於高雄疫情在下午已超過1000例，因此中央成立中央疫情指揮中心，由張善政擔任中心指揮官，第一次會議明天下午在衛福部疾管署舉行。隨後行政院也發布新聞稿表示，中央重視登革熱防治，相關部會今年2月起即展開防治作為，並函請地方政府配合辦理，例如：環保署2月12日函請中央部會署暨所屬機關巡檢權管空地空屋；2月24日函請地方政府及環保局依「104年全國登革熱孳生源複式動員檢查評比專案計畫」，全民動員清理病媒蚊孳生場所、廢棄積水容器。
教育部也於2月間函請台南市學校配合台南市政府登革熱流行季前辦理聯合稽查作業。中央「104年第一次登革熱流行疫情處理協調會報」在4月24日召開，邀集相關部會與地方政府共同研商今年登革熱防治因應作為。
毛治國在6月4日於行政院院會聽取衛福部報告時針對高雄市發生首起登革熱群聚疫情，憂心發生大規模流行，指示衛福部、環保署協同高雄市及各地方政府強化相關防疫作為。
隨8、9月份疫情升溫，行政院8月13日召開「強化中央部會權管房舍土地登革熱防治工作討論會議」、9月4日召開「登革熱流行疫情處理協調會報」，由張善政主持，統籌跨部會力量與地方政府通力合作，儘早阻斷登革熱疫情，保障民眾健康。
行政院9月10日核撥新台幣4200萬第二預備金挹注臺南市政府防疫工作，也請高雄市視疫情發展隨時彙整提出需求。
此外，國防部自104年8月11日迄9月13日，派遣兵力2595人次，消毒面積總計535萬376平方公尺。
至於衛福部自5月1日起就登革熱議題接受各媒體邀訪共26場，並安排自7月21日至9月30日在全國72處LED跑馬燈、20處LCD液晶電視、8月1日至9月30日於全國200家廣播電台、6家無線電視台，宣導登革熱防治相關訊息。
孫立群強調，中央自2月即展開登革熱防治工作，保障民眾健康政府責無旁貸。