毛治國擔任行政院副院長期間，嫻熟政務，成功扮演行政院長江宜樺副手角色，江宜樺任內推動的自由經濟示範區、加入區域經濟組織等政策方向，在毛治國上任後，應該不會有太大改變。
雖然「江規毛隨」，整體施政方向不致有太大改變，但政策、法案、預算要能成功推動，除行政團隊的努力，也要靠立法院朝野黨團支持與良好的行政立法兩院互動，才能克竟全功；良好的國會溝通，是新閣必修的重要學分。
過去因為藍綠惡鬥，導致行政院送到立法院的法案屢屢受挫，例如海峽兩岸服務貿易協議、兩岸協議監督條例草案都在立法院卡關多時，連帶影響兩岸貨品貿易協議談判，且自由經濟示範區特別條例草案至今仍躺在立法院，能否加速重大法案推動時程，考驗著毛治國智慧。
此外，民主進步黨在九合一選舉成功拿下13席百里侯寶座，「地方包圍中央」態勢明顯，未來中央在政策上的推行，例如十二年國教免試入學方案、桃園航空城計畫等，地方買不買單？中央與地方能否攜手合作，仍待觀察。
對新閣而言，拚經濟仍是重要課題。在江宜樺努力下，多項經濟指標陸續有起色，不過，因中韓自由貿易協定（FTA）將簽訂，台灣勢必受衝擊，若不儘早凝聚共識，強化拚經濟力道，台灣恐遭邊緣化，這也是毛治國上任後，亟待因應的挑戰之一。
毛治國接掌行政院，有助穩定內閣，行政團隊有必要立即上緊發條，推動並落實各項政策，強化朝野互動，以因應眼前的各項挑戰。