吉高由里子和高良健吾繼《蛇信與舌環》後再度攜手，一改之前的大膽裸露，從良改純愛談情，吉高由里子成了衣食無缺的千金小姐，愛上怪咖高良健吾，成為爆笑又可愛的「怪咖情侶」。吉高由里子在片中大展活潑爽朗的笑容，演出相當討喜，更讓人見識不同於以往的銀幕形象。
《橫道世之介》改編自日本暢銷小說家吉田修一的同名作品，由新銳導演沖田修一執導，他大讚吉高由里子是女主角的不二人選，「只要吉高能夠表現出一興奮就陷入瘋狂的感覺，就能完美詮釋祥子這個角色。」她精確到位的演出，讓劇組大為驚艷。
吉高由里子星運夯，擠下柴崎幸和福山雅治主演【破案天才伽利略】系列日劇和電影，戲路又廣的她，堪稱叫好叫座女星代表，2006年憑藉著日本鬼才導演園子溫所執導的《紀子出租中》，榮獲橫濱電影節新人獎，逐漸展露頭角。隔年在《蛇信與舌環》裡突破尺度、大膽全裸演出，不但獲得觀眾高度注目外，同時更一舉奪下日本奧斯卡、藍絲帶電影獎和日本影評人大賞最佳新人奬，片約不斷。在日劇方面也大有斬獲，陸續參與了《篤姬》、《我無法戀愛的理由》等，都創下高收視與好口碑。