大陸近兩任外交部長李肇星、楊潔篪，都曾擔任駐美國大使，兩人因此被外界歸為大陸外交系統的「知美派」；而李肇星前任的唐家璇，則有駐日本大使的經歷。如今，外交部長一職由擁有駐日大使經歷的王毅擔任，重回「知日派」手中，頗令外界注意。
和中共總書記習近平同為1953年生的王毅，也是「知青」（知識青年）出身。16歲中學畢業時，正逢大陸文革，王毅也和當時其它中學畢業生一樣下放農村，成了「知青」，且下放地點是當時人稱「北大荒」的黑龍江農村，還是「黑龍江生產建設兵團」的一員大兵。
1977年，大陸恢復高考（類似大學聯考），王毅與不少被下放多年的知青一齊報考，考進北京第二外國語學院亞非語系日語組，使他具備日語專業，奠定他踏入外交系統的基礎，畢業後就被分發到大陸外交部亞洲司，並在1989年首度被派往大陸駐日本大使館工作。
1994年，王毅從日本返國出任亞洲司副司長、司長，之後並曾赴美擔任訪問學者，2001年以48歲之姿升任外交部副部長，主管亞洲事務，開始嶄露頭角；2004年起擔任大陸駐日本大使3年，任內成功化解當時同樣陷入緊張的中日關係。
2008年6月，王毅以黑馬之姿被任命為大陸國務院台灣事務辦公室主任，接替當時已在任11年的陳雲林，也是第1位來自外交系統的國台辦主任，曾讓外界感到意外。
不過，時也運也，王毅接掌國台辦時，台灣恰好剛完成第2次政黨輪替，中國國民黨在同年5月重新執政，兩岸兩會開始恢復制度化協商，之前陷入低潮的兩岸關係開始融冰。王毅躬逢其盛並順水推舟，讓他在任內取得不少政績。
這些政績包括兩岸兩會近5年來共展開8次會談，簽署18項協議，其中有眾所矚目的兩岸經濟合作架構協議（ECFA）、投資保障協議、共同打擊犯罪及司法互助協議等，並實現三通、兩岸銀行互設據點及建立兩岸貨幣清算機制等，使兩岸關係進入分治60餘年最和緩的時刻，為王毅加分不少。
除了政績，王毅個人特質也是他的一項特色。由於出身外交系統，他的談吐較其它大陸官員儒雅許多，加上外型俊秀，與他接觸過的台灣訪客，對他都留下不錯印象。更有人觀察到，王毅連西裝、襯衫的穿著，也會緊跟日本潮流。
雖然王毅被形容為大陸外交界的「日本通」之一，但他就任外交部長，首先要面對的卻是陷入低潮、且在釣魚台、東海爭議海域摩擦不斷的中日關係；而大陸對美國的「重返亞洲」政策，及亞洲各國合縱連橫以提防大陸的企圖，也是王毅要面對的重大課題。