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尋找保護性的基因突變:為什麼有人不會得阿茲海默症?

立報/本報訊 2013.02.03 00:00
■ 科學月刊■ 周成功(任教長庚大學生物醫學系 )許多遺傳性疾病都是因為基因突變,造成胺基酸序列改變,使得蛋白質功能喪失而得病。但有沒有人會因為攜帶了特定的基因突變,反而不容易罹患特別的疾病?找到這些保護性的基因突變,可以讓我們更了解疾病的成因,發展有效的預防或治療的藥物。透過大規模基因定序與病歷資料庫的分析,最近發現的確有些基因突變能保護老年人不容易得到阿玆海默症。阿茲海默症又稱老年失智症,主要病徵就是認知和記憶能力逐漸喪失,它發生的機會與年齡成正比;過了65歲,每5年發病率會增加一倍。迄今仍無有效的治療方式。造成疾病確實的原因還不完全清楚,不過許多證據都指向一個蛋白:amyloid β precursor(APP)。APP是神經細胞上的一個膜蛋白,真正的生理功能並不清楚。它會被酵素切出一小段蛋白,稱作β amyloid。β amyloid自己很容易聚集成塊。解剖阿茲海默症病人的腦子,會看到神經組織中有許多β amyloid聚集的斑塊。β amyloid形成的斑塊是判定阿茲海默症一個重要標記。1987年科學家發現早發性家族遺傳的阿茲海默症患者,帶了APP基因的特定突變,確立了兩者之間的關係。但從APP到β amyloid的斑塊,是造成阿茲海默症的原因?還是病發後的結果,一直沒有定論。雖然人老之後容易得阿茲海默症,但為什麼仍有許多老人完全沒有失智的困擾?會不會這些人帶著一些未知但會保護神經老化的基因?為了回答這個問題,冰島的科學家首先分析了1795位冰島居民完整的基因組序列和就醫記錄,結果發現千分之五的冰島人身上APP基因第673個胺基酸會從alanine突變成threonine。接下來再用40萬名北歐人的檢體作全面的檢測,發現帶了這個APP基因突變的人與一般人相比,有5倍的機會活到85歲而沒有罹患阿茲海默症。這個673胺基酸發生突變的APP蛋白比較不容易被酵素切出β amylod!這個特性解釋了它的保護機制,同時也進一步證實APP產生β amyloid是造成阿茲海默症的原因。對大多數正常人來說,可以減少β amyloid的方法,就是去找可以抑制切割APP那個酵素活性的藥物,或是可以結合β amyloid 抗體,利用抗體去清除或是阻止它們聚集成塊。直到目前為止,雖然有好幾家藥廠正在發展這些藥物,有的己經進入臨床實驗,但前景仍未可知。特別是去年8月中,連續兩家藥廠,輝瑞(Pfizer)和禮來(Eli Lilly),前後宣佈他們各自發展的β amyloid 抗體,在上千人次大規模的臨床實驗都未見臨床徵狀改善的效果。這些失敗的臨床實驗是否代β amyloid並不是阿茲海默症真正的病因?冰島的這個研究結果,基本上仍然支特β amyloid是阿茲海默症形成原因的假說。同時禮來藥廠的臨床實驗數據顯示,藥物對某些臨床徵狀的改善似乎仍然有一些效果。真正關鍵的問題還是我們對慢性疾病致病機制的瞭解非常欠缺。β amyloid在腦部形成聚集斑塊到發病中間可能長達25年,我們並不知道β amyloid形成聚集斑塊的過程是否可逆。換言之,己經得到阿茲海默症的病人,是否能減少β amyloid的形成而延緩病情惡化,或甚而使病情好轉本身就是個問題!一個類似的例子是膽固醇與心臟血管病變之關係。高膽固醇會造成心臟血管病變是個大家都接受的理論,因此很快就發展出降膽固醇的藥:statin。但是statin對心臟血管病變真正的影響其實是預防而非治療。因此我們真正要思考的是:如何設計臨床實驗來回答利用藥物減少β amyloid聚集斑塊是否真的能防止阿茲海默症的發生。這個臨床實驗將面對多重的挑戰,包括如何挑選受試者?需要多少受試者?誰來支持這個可能需要25~30年才知道結果的臨床實驗?這些問題都是傳統臨床實驗未曾遇見過的,顯然我們需要一些全新的思維才能應對這個未來的挑戰。●參考資料:(1)Callaway, E., Gene mutation defends against Alzheimer’s disease, Nature, Vol. 488: 153, 2012.(2)Jonsson, T.et al., A mutation in APP protect against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline, Nature, Vol. 488: 96-99, 2012.(3)Goldgaber, D. et al., Characterization and chromosomal localization of a cDNA encoding brain amyloid of Alzheimer’s disease, Science, Vol. 235: 877-880, 1987.本版內容由台灣立報與《科學月刊》合作出版《科學月刊》網址:http://www.scimonth.com.tw/

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