成大蔡坤哲研究團隊發現額顳葉退化症治療藥物
(中央社訊息服務20120926 16:59:13)老人失智症是人類即將面對最嚴峻的問題，成功大學臨床醫學研究所蔡坤哲助理教授，與中央研究院分子生物研究所沈哲鯤院士合作，成功發現雷帕黴素(Rapamycin)可用於減緩並治療額顳葉退化症（frontotemporal lobar degeneration，FTLD），額顳葉退化症是失智症主要導因之一，迄今仍無藥可醫。此研究係以雷帕黴素活化細胞自噬作用來進行治療，用老鼠為實驗對象，其成果已於2012年9月11日發表在國際重要期刊「美國國家科學院院刊」（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS）。
成大校長黃煌煇特別讚許蔡坤哲助理教授的用心，不僅在研究上有非常傑出的表現，發表高水準的論文，最重要是將這些研究成果推向真正實用的路途；黃煌煇校長說教授的研究發表都是半成品，不能實用，只有真正研發成藥物具有治療效果，才是真正的貢獻；老人失智的研究非常重要，是所有人都會遇到的問題，失智症的老人很幸福，但是他身邊的子女孫兒卻很痛苦，是社會成本最高的疾病，希望蔡坤哲助理教授的研究能盡快開發成有效的藥物，造福社會。
蔡坤哲助理教授說額顳葉退化症造成腦的額葉與顳葉萎縮、失憶、言語喪失、神經動作障礙，甚至併發運動神經元疾病（motor neuron disease，MND），醫學上的報告，每10萬人有9至10人會罹病，其中家族遺傳性佔40%，未知名基因變佔60%；在65歲以上的老年族群中，額顳葉退化症是第四大常見的失智原因，僅次於阿茲海默氏症、路易體失智與血管性失智；但在小於65歲的族群，卻是第二常見的失智原因，僅次於阿茲海默氏症。
蔡坤哲助理教授帶領的研究團隊以雷帕黴素治療實驗鼠額顳葉退化症，額顳葉退化症的實驗鼠兩個月大時表現出認知障礙，六個月大時表現出運動功能異常，同時會出現海馬迴萎縮大腦重量減少，神經可塑性相關的蛋白表現異常，並且造成神經元損失與膠質細胞增生，形成細胞質間的TDP-43。
治療時，在基因轉殖的實驗鼠2個月大時開始投藥，並且以水迷宮和滾輪運動測試老鼠的認知作用和運動功能，在3個月大的實驗鼠觀察到挽救認知障礙的現象，在6個月大的FTLD-U老鼠觀察到預防運動功能異常的現象，實驗證實早期投藥發現不但可以維持實驗鼠的學習記憶功能，更可以減緩運動功能的喪失，並且減少實驗鼠腦部神經細胞的死亡；至於病程發展的晚期投藥，則明顯改善原本應該喪失的運動功能。
這次蔡坤哲助理教授研究團隊發現的雷帕黴素是舊藥新用，雷帕黴素是一種免疫抑制藥物，過去用於治療自體免疫疾病與器官移植所產生的排斥反應，近期則在基礎醫學研究上發現可能可以治療癌症、亨丁頓舞蹈症、阿茲海默症…等。
雷帕黴素治療機轉是活化細胞自噬作用；在發病的老鼠身上給與雷帕黴素細胞自噬活化劑，可以減少過度表現的TDP-43蛋白質與其在細胞質中所累積的不正常聚集堆積，進而改善此病變所誘發的神經細胞凋亡，並且維持實驗鼠的學習記憶功能，減緩運動功能的喪失。
除了雷帕黴素，蔡坤哲研究團隊還以亞胺精(Spermidine)、卡馬西平(Carbamazepine)、他莫昔芬(Tamoxifen)等自噬活化劑進行實驗，對於治療額顳葉退化症，都有明顯效果，該發現對於治療TDP-43蛋白異常新陳代謝的神經退化性疾病是一重大突破。
蔡坤哲助理教授表示到目前為止，額顳葉退化症並無有效的治療方法與藥物，實驗結果證明雷帕黴素等自噬作用的活化劑是治療額顳葉退化症新穎藥物，科學家及醫界將得以研發與應用更有效的治療方法來治療額顳葉退化症。
蔡坤哲助理教授表示，失智症患者在確診後需要長期的醫療照護，這其中包含醫療與居家照護，所以導致醫療與人力資源構成的社會成本有著龐大的付出，以阿茲海默症為例，2010年全球在阿茲海默症直接或間接利用的醫療與照護支出，耗費了6千億美元，這金額約略可排名世界第18大經濟體，是社會非常沈重的負擔，如能有效開發治療藥物，市場商機極具潛力，蔡坤哲助理教授研究團隊針對額顳葉退化症藥物治療已經著手申請台灣與美國的專利智財申請。
本研究係由國立成功大學、中央研究院與行政院國家科學委員會共同支持。研究作者還包括蔡坤哲助理教授與沈哲鯤院士共同指導之國防醫學院生命科學研究所博士班學生王怡方(本文第一作者)、成功大學基礎醫學研究所博士班學生劉郁芝、吳承寯以及研究助理郭柏伸、楊浚泓。
論文標題為：「Autophagy activators rescue and alleviate pathogenesis of a mouse model with proteinopathies of the TAR DNA-binding protein 43」。全文請參閱期刊網站：http://www.pnas.org/content/109/37/15024.abstract。
訊息來源：成功大學
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